Rambhia sagt, dass ACIP guten Grund hat, die Menschen zu drängen, sich früh impfen zu lassen, angesichts der Herausforderung, jedes Jahr mehr als 100 Millionen Amerikaner zu impfen. „Sie treffen die beste Entscheidung, die sie treffen können“, sagt er. „Sie erkennen an, dass der Impfstoff gegen Ende der Grippesaison weniger wirksam sein könnte.“
Er und andere merken auch an, dass ein Impfstoff einen Nutzen bieten kann, selbst wenn er „versagt“. Bei Menschen, die den Grippeimpfstoff erhalten, aber erkranken, verläuft die Krankheit oft deutlich weniger schwer. Ein solcher partieller Schutz wurde erstmals vor mehr als einem Jahrhundert mit dem Pockenimpfstoff erkannt, der die Krankheit nur für ein paar Jahrzehnte vollständig verhindert, aber die Menschen ein Leben lang vor schwerer Krankheit und Tod schützt.
Wiederauftreten von Mumps
Bevor der Mumps-Impfstoff 1967 auf den Markt kam, litten mehr als 90 % der US-Kinder an der Viruserkrankung, die die Speicheldrüsen anschwellen lässt und ein geschwollenes Gesicht und Fieber verursacht. In den 2000er Jahren hatte das Land nur noch ein paar hundert Fälle pro Jahr. Doch dann, im Jahr 2006, kam es auf den College-Campus im Mittleren Westen zu einem sprunghaften Anstieg der Mumpsfälle, so dass bis zum Jahresende 6500 Fälle gezählt wurden. Fast 85 % der erkrankten Personen im College-Alter hatten die empfohlenen zwei Dosen des Mumps-Impfstoffs erhalten. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes des Impfstoffs kommt es in den USA immer wieder zu Mumps-Ausbrüchen auf dem College-Campus und in eng verbundenen religiösen Gemeinschaften.
Einige Forscher spekulieren, dass der Impfstoff versagt, weil Mutationen im Virus es ihm ermöglichen, sich der durch den Impfstoff erzeugten Immunität zu entziehen. Doch der Epidemiologe Joseph Lewnard von der University of California, Berkeley, und der Immunologe Yonatan Grad von der Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston analysierten kürzlich Daten zu den Ausbrüchen, die auch in Europa, Asien und Kanada aufgetreten sind. Sie berichteten letztes Jahr in Science Translational Medicine, dass die Krankheit überproportional häufig Menschen zwischen 18 und 29 Jahren trifft. Dieses Muster, so schlussfolgern Lewnard und Grad, impliziert, dass der Impfstoff selbst an Wirksamkeit verliert, weil ein neuer Mumps-Stamm, der genetisch „entkommen“ ist, andere Altersgruppen genauso häufig treffen sollte. In einem Dutzend anderer Studien über Mumpsausbrüche auf der ganzen Welt haben Forscher ebenfalls Anzeichen für einen nachlassenden Schutz gefunden.
Die Modellierung von Lewnard und Grad deutet darauf hin, dass das Hinzufügen einer dritten Dosis des Mumpsimpfstoffs im Alter von 18 Jahren und dann Auffrischungsimpfungen alle 10 Jahre die Wahrscheinlichkeit von Ausbrüchen drastisch verringern könnte. Die Forscher weisen darauf hin, dass das US-Militär seit 1991 allen Rekruten eine Auffrischungsimpfung gegen Mumps verabreicht und keinen einzigen Ausbruch hatte, obwohl die Truppen auf engem Raum leben.
Unterschied in der Haltbarkeit
Impfstoff-induzierte Immunität schwindet mit der Zeit und der Verlust des Schutzes ist bei jeder Krankheit unterschiedlich. Mathematische Modelle, die auf Fällen von Ausbrüchen sowie auf Antikörperspiegeln und deren Abklingen basieren, prognostizieren, wie lange die Immunität bei Menschen anhält, die eine vollständige Impfung erhalten haben.
Eine nachlassende Immunität von anderen Faktoren, die den Erfolg eines Impfstoffs beeinflussen, zu unterscheiden, ist nicht einfach, wie ein Mumps-Ausbruch zeigt, der im August 2016 in Arkansas begann. Mehr als die Hälfte der Fälle betraf Kinder im Schulalter, von denen 92 % vollständig geimpft worden waren. „Zuerst dachte ich, die Daten müssen falsch sein, weil sie nicht in unser Modell passten“, sagt Grad.
Der Ausbruch, der bis September 2017 andauerte und fast 3000 Menschen betraf, konzentrierte sich auf Menschen von den Marshallinseln. Laut einem Bericht in The Lancet Infectious Diseases vom Februar haben sie eine große Gemeinschaft im ländlichen Arkansas, die dieselben Kirchen besucht und in dicht gedrängten Häusern lebt. Die intensive Exposition gegenüber Mumps in der eng verbundenen Gemeinschaft überwältigte offenbar das, was eigentlich ein robuster Schutz hätte sein sollen. „Der Schutz durch einen Impfstoff ist nicht alles oder nichts“, sagt Grad. „Je mehr man exponiert ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass man sich ansteckt.“
Im vergangenen Jahr empfahl der ACIP eine dritte Dosis des Mumps-Impfstoffs – allerdings nur für Menschen, die aufgrund eines Ausbruchs „Teil einer Gruppe oder Bevölkerung mit erhöhtem Risiko“ sind.
Brauchst du eine Auffrischung?
Das wachsende Verständnis für die Geschwindigkeit, mit der geimpfte Immunsysteme ihre Muskeln verlieren können, hat Bedenken über einige aktuelle Entscheidungen der öffentlichen Gesundheit geweckt. Im Jahr 2016 änderte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) in Genf, Schweiz, ihre rechtlich bindenden Vorschriften über die Verwendung des Gelbfieberimpfstoffs, einer abgeschwächten Form des Virus, der in den 1940er Jahren weit verbreitet wurde und ungezählte Millionen Menschen vor Krankheit und Tod bewahrt hat. Drei Jahre zuvor hatte ein Expertenkomitee lediglich 12 Fälle von Gelbfieber unter den mehr als 540 Millionen Menschen weltweit festgestellt, die in fast 70 Jahren gegen die Krankheit geimpft wurden. Also ging die WHO von der Forderung nach Auffrischungsimpfungen alle 10 Jahre zu einer einzigen, lebenslangen Impfung über.
Das war ein Fehler, sagt Slifka, der neben seiner Arbeit im Primatenlabor auch Präsident von Najít Technologies ist, einem Unternehmen mit Sitz in Beaverton, das einen neuen Gelbfieberimpfstoff herstellt. In der Dezember 2016-Ausgabe der Expert Review of Vaccines argumentieren er und sein Najít-Kollege Ian Amanna, dass das, was für das Expertenkomitee wie ein nahezu perfekter Schutz aussah, die Tatsache widerspiegelt, dass viele geimpfte Menschen dem Gelbfieber nie ausgesetzt sind. Die Autoren verweisen auch auf eine brasilianische Studie, die nach der Analyse des Expertenkomitees herauskam und von 459 Fällen der Krankheit bei geimpften Menschen allein in diesem Land über 35 Jahre berichtete. In 52% dieser Fälle waren 10 Jahre oder mehr seit der Impfung der Person vergangen. „Die durch die Gelbfieberimpfung hervorgerufene Immunität ist langlebig, aber nur bei 80 % der Menschen“, sagt Slifka.
Die Antikörperdaten stützen dieses Argument. Slifka und Amanna verweisen auf eine Überprüfung von neun Studien durch die Centers for Disease Control and Prevention (CDC), in denen die Blutspiegel von Gelbfieber-Antikörpern analysiert wurden, die das Virus „neutralisieren“ können – ein Maß für die Potenz, das für die Wirksamkeit eines Impfstoffs entscheidend ist. Vier der Studien wurden an Menschen aus Gebieten durchgeführt, in denen das Gelbfiebervirus zirkuliert, und ergaben, dass 97,6 % von ihnen 10 Jahre nach der Impfung nachweisbare neutralisierende Antikörper hatten. Aber in den anderen fünf Studien, die aus Gebieten mit wenig oder gar keinem Gelbfieber stammten, hatten nur 83,7 % der Geimpften diese Anzeichen von Immunität. Für Slifka deutet dieses Ergebnis darauf hin, dass Menschen ohne regelmäßigen Kontakt mit dem Erreger allmählich ihren Schutz verlieren. „Wir brauchen mindestens eine Auffrischungsimpfung“, sagt er.
Plotkin sagt, dass er der Meinung ist, dass die WHO ihre Empfehlung, Auffrischungsimpfungen abzuschaffen, noch einmal überdenken sollte. „Es gibt keinen Zweifel, dass es ein Problem gibt“, sagt er.
Ein WHO-Sprecher für das Expertenkomitee, das Impfstoffe bewertet, sagt, dass es weiterhin neue Daten zu Durchbruchsfällen von Gelbfieber überprüft und die Dauer der Immunität bei Menschen, die eine Einzeldosis erhalten haben, genau beobachtet. „Die vorliegenden Beweise unterstützen nicht die Notwendigkeit einer Auffrischungsdosis“, sagt der Sprecher und merkt an, dass die WHO vor einer „Überinterpretation“ von Antikörperdaten warnt.
Kombo-Verwirrung
Einige Impfstoffexperten stellen auch die 1991 erfolgte Umstellung auf einen vermeintlich sichereren Impfstoff gegen Keuchhusten in Frage, der Keuchhusten verursacht. Jahrzehntelang hatten die Vereinigten Staaten und andere Länder großen Erfolg mit einem Impfstoff, der aus abgetöteten Bordetella pertussis, dem Bakterium, das die Krankheit verursacht, hergestellt wurde. Doch dieser „Ganzzellimpfstoff“ wurde vor etwa 40 Jahren zum Kernstück einer Anti-Impf-Bewegung, weil er in seltenen Fällen schwere neurologische Schäden verursacht haben soll, über die viel diskutiert wurde. Deshalb wurde er durch einen azellulären Impfstoff ersetzt, der eine inaktivierte Version des Pertussis-Toxins enthält, das die Krankheit verursacht, sowie Teile von B. pertussis.
Der Impfstoff wird zusammen mit zwei anderen Impfstoffen verabreicht, gegen Diphtherie und Tetanus. ACIP fordert sechs Dosen des Dreifach-Kombi-Impfstoffs zwischen dem Säuglingsalter und 12 Jahren. Für Erwachsene wird eine Auffrischung gegen Tetanus und Diphtherie alle 10 Jahre empfohlen. Trotz des rigorosen Impfplans kam es in den Jahren 2010/11 und 2014/15 in Kalifornien zu zwei massiven Ausbrüchen mit etwa 20.000 Keuchhustenfällen.
Um herauszufinden, ob der abnehmende Schutz daran schuld ist, untersuchte Kaiser Permanente in Nordkalifornien, ein Gesundheitssystem, das über detaillierte medizinische Aufzeichnungen für seine Millionen Langzeitpatienten verfügt, mehr als 4000 Kinder von 2006 bis 2015. Das Team kam zu dem Schluss, dass der Schutz nach der fünften Dosis des azellulären Impfstoffs, der zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahr verabreicht wird, um 27 Prozent pro Jahr abnahm. „Wir werden zunehmend anfällig für Pertussis-Ausbrüche sein, bis Impfstoffe entwickelt werden, die einen dauerhafteren Schutz bieten“, schlussfolgerten die Forscher in ihrer Analyse in der Ausgabe vom 8. Juni 2017 von Vaccine.
Slifka sagt, dass der Ersatz des vollzellulären Impfstoffs durch den azellulären unnötig und ein Fehler war. „Der azelluläre Impfstoff beginnt mit einem Schutz von 80 bis 90 Prozent, stürzt aber im Laufe der nächsten Jahre ab“, sagt er, was viele Kinder zwischen der fünften und sechsten Dosis, die im Alter von 11 oder 12 Jahren verabreicht wird, gefährlich anfällig macht. (B. pertussis verursacht, wenn überhaupt, relativ milde Symptome bei Teenagern und Erwachsenen, kann aber bei jüngeren Kindern tödlich sein.)
Die beiden anderen Komponenten des Dreifach-Impfstoffs haben erstaunlich viel Durchhaltevermögen. Das Primatenzentrum, in dem Slifka arbeitet, nimmt seinen Mitarbeitern Blut ab, um mögliche Infektionen bei Affen und anderen nichtmenschlichen Primaten zu überwachen. Slifka, Amanna und Kollegen erhielten Blutproben, die über einen Zeitraum von 26 Jahren gesammelt wurden, und untersuchten, wie schnell die Antikörper gegen die Tetanus- und Diphtherie-Bakterien nach der Impfung abklingen. Es würde mehr als 40 Jahre dauern, bis Menschen beginnen, die schützende Immunität gegen diese beiden Krankheitserreger zu verlieren, berichteten sie letztes Jahr in PLOS Biology. „Wir haben ein viel höheres Niveau der Immunität als bisher realisiert“, sagt Slifka.
Die WHO, bemerkt Slifka, empfiehlt bereits nicht Tetanus und Diphtherie Booster für Erwachsene, die ihre komplette Kindheit Schüsse erhalten haben. Er sagt, dass die ACIP, eine rotierende Gruppe von Impfexperten, die sich dreimal im Jahr trifft und regelmäßig die Empfehlungen überarbeitet, ebenfalls in Betracht ziehen sollte, ihre Empfehlung für Auffrischungsimpfungen zurückzuziehen. Er schätzt, dass die Abschaffung dieser Impfungen den Vereinigten Staaten etwa 1 Milliarde Dollar pro Jahr sparen würde.
Haltbarkeitshinweise
Langlebige Plasmazellen (oben) könnten ein Schlüssel zu haltbareren Impfstoffen sein. Virusähnliche Partikel (unten), die aus Virusoberflächenproteinen bestehen, können eine dauerhafte Antikörperantwort der Zellen auslösen.
(OBEN BIS UNTEN) F. EUN-HYUNG LEE/EMORY UNIVERSITY; YORGO MODIS/UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Warum nur ein Impfstoff des Trios verblasst, während die anderen fast ein Leben lang wirken, unterstreicht das große Rätsel, wie man Impfstoffe haltbarer machen kann. Aber Hinweise kommen von einem ungewöhnlichen Impfstoff gegen HPV.
Aus Sorge, dass ein abgeschwächter oder inaktivierter HPV-Impfstoff immer noch virale Komponenten enthalten könnte, die Krebs verursachen können, haben Forscher ein anderes Virus gentechnisch so verändert, dass es Kopien eines harmlosen HPV-Oberflächenproteins herstellt, das sich selbst zu einem so genannten virusähnlichen Partikel (VLP) zusammensetzt. Studien haben gezeigt, dass fast jeder, der mit diesem nicht-infektiösen VLP geimpft wurde, hohe Werte an HPV-neutralisierenden Antikörpern entwickelt. Diese Werte nehmen nach 2 Jahren leicht ab, bleiben dann aber für mindestens ein Jahrzehnt stabil. „Bis wir die Humanstudien mit dem Impfstoff durchgeführt haben, war uns wirklich nicht bewusst, dass wir solch konsistente und dauerhafte Antikörperreaktionen erhalten würden“, sagt John Schiller, ein Onkologe am National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, der in den 1990er Jahren Pionierarbeit bei der Entwicklung des Impfstoffs geleistet hat, der vor Genitalkrebs und Warzen schützt.
VLPs stellen die weit verbreitete Vorstellung in Frage, dass die Dauerhaftigkeit in erster Linie von Gedächtnis-B-Zellen abhängt, die bei einer Infektion erwachen und sich ausbreiten. Schiller merkt an, dass der HPV-Impfstoff über Jahre hinweg zu gleichbleibenden Blutspiegeln an neutralisierenden Antikörpern führt. „
Schiller und andere behaupten, dass VLPs die Produktion einer anderen Gruppe von B-Zellen auslösen, die als langlebige Plasmazellen (LLPCs) bezeichnet werden, die sich im Knochenmark befinden und kontinuierlich spezifische Antikörper gegen verschiedene fremde Antigene produzieren. „Virusähnliche Partikel sind eindeutig der beste Weg, um LLPCs zu erzeugen“, sagt Schiller.
Im Zuge des Erfolgs des HPV-Impfstoffs sind VLPs zu einer trendigen Impfstoffstrategie geworden. Ein Hepatitis-E-Impfstoff, der in China auf dem Markt ist, verwendet VLPs, und experimentelle Grippe-, Norovirus-, Chikungunya-, Enzephalitis-, Malaria- und Dengue-VLP-Impfstoffe sind in der Entwicklung.
Noch weiß niemand genau, wie VLPs das Immunsystem dazu bringen, LLPCs zu bilden. Schiller verweist auf die Arbeit des Nobelpreisträgers Rolf Zinkernagel von der Universität Zürich in der Schweiz und seines damaligen Doktoranden Martin Bachmann. Sie berichteten vor 25 Jahren, dass dichte, sich stark wiederholende Proteine auf der Oberfläche von Viren die stärksten Antikörperreaktionen auslösen. Ein VLP ist genau so eine Struktur. Dadurch können sich die viralen Antigene theoretisch mit vielen Rezeptoren auf der Oberfläche von B-Zellen „vernetzen“. Das wiederum löst eine Kaskade von Signalen in den Immunzellen aus, die zu starken, dauerhaften Antikörpern führen. Und wie? „Das ist die Millionen-Dollar-Frage“, sagt Slifka.
Solche Unbekannten frustrieren ihn, sagt er. Er beklagt auch, was er als Trennung zwischen Epidemiologen sieht, die Impfstoff-Durchbruchsinfektionen während Ausbrüchen untersuchen, und der Art von Laborstudien, die er und andere Forscher über Immunschutzmechanismen und deren Haltbarkeit durchführen. „Wie bringen wir dieses Durcheinander in Ordnung?“, fragt er. „Wir müssen die Epidemiologen und die Immunologen dazu bringen, ihre Ergebnisse zu diskutieren. Beide Seiten könnten so viel lernen.“
Die Grippesaison in Nordamerika ist zu Ende. Die CDC schätzt, dass das Virus fast 40 Millionen Menschen erkrankte, eine halbe Million ins Krankenhaus brachte und bis zu 50.000 Menschen tötete. Weder Stanley Plotkin noch seine Frau erkrankten an der Krankheit.