Ungewöhnliches Zusammentreffen von Heberden- und Bouchard-Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Hämochromatose

Sir, Wir berichten über eine 49-jährige Patientin mit symmetrischen Polyarthritiden, die die proximalen Interphalangealgelenke (PIP), die Metacarpophalangealgelenke (MCP), die Handgelenke, die Knöchel und die Metatarsophalangealgelenke (MTP) betreffen. Bei der Patientin war 5 Jahre zuvor Morbus Heberden und Morbus Bouchard diagnostiziert worden. Zum Zeitpunkt des ersten Besuchs präsentierte sich der Patient in reduziertem Zustand, mit beeindruckender Schwellung aller PIPs und aller distalen Interphalangealgelenke (DIP) und geringer Schwellung der MCPs II und III. Die Laborergebnisse zeigten eine ESR von 15/22, ein CRP von 17,1 mg/l (normal <5 mg/l) und einen RF von 421 U/ml. HLA-DR4 war positiv. Röntgenaufnahmen der Hand- und Fingergelenke zeigten eine Gelenkverschmälerung aller PIPs und DIPs mit kleinen Erosionen in den PIPs III und IV. Eine Skelettszintigraphie zeigte eine Tracer-Akkumulation in allen DIPs, PIPs, MCPs und dem linken Handgelenk. Basierend auf den ACR-Kriterien für rheumatoide Arthritis (RA) wurde die Diagnose RA zusätzlich zu Morbus Heberden und Morbus Bouchard gestellt. Die Initialtherapie bestand aus 50 mg Prednisolon/Tag und 75 mg Diclofenac b.i.d. zur Schmerzlinderung.

Einen Monat später, während des Tapering von Prednisolon, hatten Gelenkschmerzen und Schwellungen wieder zugenommen, und eine Standard-DMARD-Therapie mit oralem Methotrexat (MTX) 15 mg/Woche wurde eingeleitet.

Nach 2 Monaten waren die Gelenkschmerzen deutlich zurückgegangen, und die klinische Untersuchung zeigte eine Schwellung aller PIPs einschließlich PIP I. Wegen Schmerzen in der Brust wurde der Patient stationär aufgenommen, und es wurden folgende Laborwerte festgestellt (Normalwerte in Klammern): ESR 8/30 mm, CRP 14 mg/l, Hämoglobin 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gamma-GT 26 U/l (4-18 U/l), Eisen 184 µg/dl (60-150 µg/dl), Ferritin 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), Transferrin 179 mg/dl (200-360 mg/dl) und Transferrinsättigung 73 % (16-45 %). Die Duplex-Ultraschalluntersuchung der Venen der unteren Extremitäten ergab eine partielle Thrombose der linken oberflächlichen Vene. Zur weiteren Klärung der Ursache der Polyglobulinämie wurde eine Leberbiopsie durchgeführt, die fetthaltige Veränderungen und diskrete parenchymale und mesenchymale Siderosen, aber nicht das klassische Bild einer Hämochromatose zeigte. Quantitativ war jedoch das Lebereisen mit 1599 µg/g stark erhöht (<900 µg/g). Eine genetische Analyse ergab eine HLA-H Cyst-282→Tyr-Mutation (HLA-H His 63 Asp wt/wt), so dass die Diagnose einer familiären Hämochromatose gestellt werden konnte und MTX abgesetzt wurde.

Drei Monate später klagte der Patient immer noch über Gelenkschwellungen der PIPs und Gelenkschmerzen in Handgelenken, MCPs, Knöcheln und MTPs, und es wurde Leflunomid (20 mg/Tag) in Kombination mit Rofecoxib begonnen. Interessant ist, dass die empfohlenen Aderlässe seit 3 Monaten nicht mehr durchgeführt wurden. In der Folge zeigten die Laborergebnisse eine reduzierte Entzündungsaktivität (ESR 9/29, CRP 6,5 mg/l), aber steigende Eisenstoffwechselparameter (Eisen 173 µg/dl, Ferritin 932 ng/ml, Transferrin 168 mg/dl, Transferrinsättigung 58 %).

Neun Monate später klagte die Patientin erneut über Schmerzen und Schwellungen in den PIPs, der rechten MCP I und dem linken Handgelenk. Zwei Wochen zuvor hatte sie Leflunomid aufgrund von Brustschmerzen abgesetzt. Die Laborergebnisse zeigten eine leicht erhöhte Krankheitsaktivität (ESR 20/45, CRP 19 mg/l). Während der Eisenwert wieder angestiegen war, sanken die Ferritinwerte aufgrund regelmäßiger Phlebotomien weiter ab. Da die klinischen Symptome weiterhin bestanden und die entzündliche Krankheitsaktivität wieder angestiegen war, wurde eine DMARD-Therapie mit Etanercept begonnen, woraufhin die klinische und serologische Aktivität der RA zurückging.

Dieser Bericht beschreibt das ungewöhnliche Zusammentreffen von Heberden- und Bouchard-Arthrose, RA und bekannter Hämochromatose bei einer 49-jährigen Patientin innerhalb eines kurzen Zeitraums. Von der RA sind vorwiegend die Gelenke MCPs und PIPs betroffen, während die Prädilektionsstellen der Fingerarthrose die DIPs (Morbus Heberden) und PIPs (Morbus Bouchard) sind. Die Anwendung der jeweiligen Klassifikationskriterien zeigte bei unserem Patienten das Vorliegen beider Erkrankungen. Die familiäre Hämochromatose als häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit einer Prävalenz von ∼1:400 in Europa wird als Ursache von Arthropathien häufig unterschätzt . Sie wird durch eine homozygote Mutation des HFE-Gens auf Chromosom 6 verursacht.

Radiologisch konnten bei unserer Patientin die typischen Zeichen der Heberden- und Bouchard-Arthrose an den DIP- und PIP-Gelenken dokumentiert werden. Darüber hinaus könnten die Randerosionen in den PIP-Gelenken auch ein initiales Zeichen einer RA gewesen sein. Bei der Auswertung der Knochenszintigraphie zeigten sich in einigen der MCP/MTP-Gelenke diskrete Traceranreicherungen, die die Diagnose einer RA stützen.

Gelenkssymptome sind häufige Manifestationen der hereditären Hämochromatose (30% der Patienten) und stellen manchmal sogar die ersten Symptome der Erkrankung dar. Typischerweise sind die MCP-Gelenke II und III radiologisch betroffen und zeigen oft ein arthroseähnliches Bild . In unserem Fall konnten diese Gelenkveränderungen nicht gesehen werden. Obwohl es Berichte über Patienten gibt, bei denen eine hereditäre Hämochromatose als RA maskiert wurde, konnten diese beiden Entitäten bei unserem Patienten aus folgenden Gründen gut unterschieden werden: erstens wurde die RA nach den etablierten Kriterien diagnostiziert; zweitens trat die Entwicklung der pathologischen Laborwerte des Eisenstoffwechsels eindeutig nach der Diagnose der RA auf; drittens ist die RA als chronisch-entzündliche Erkrankung in der Regel durch eine normozytäre, normochrome Anämie mit reduzierter Serumeisen- und Transferrinsättigung gekennzeichnet; viertens verbesserten sich die Symptome der RA während der Therapie mit Kortikosteroiden und MTX und verschlechterten sich nach Absetzen von MTX; und schließlich gab es, obwohl die Phlebotomie als Therapie der Hämochromatose leider erst 6 Monate nach der Diagnose begonnen wurde, keine Korrelation zwischen dem Grad der artikulären Symptome und der Konzentration von Eisen und Ferritin (siehe Abb. 1). 1). Daraus lässt sich schließen, dass bei dieser Patientin eine klinisch aktive RA (plus Heberden- und Bouchard-Arthrose) mit einer Hämochromatose assoziiert war.

HFE-Genmutationen wurden bei Patienten mit RA beschrieben: Die Prävalenz der H63D-Mutation war in einer RA-Population im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht; die Prävalenz der Cyst-282→Tyr-Mutation, die bei unserer Patientin gefunden wurde, war in dieser Population jedoch nicht erhöht.

Dessen ungeachtet kann nicht ausgeschlossen werden, dass hohe Eisenwerte die Entzündungsaktivität der RA moduliert haben, solange diese Werte nicht auf ein therapeutisches Niveau (Ferritin <50 ng/ml) abgesenkt wurden . Im Einklang mit dieser Hypothese ist seit langem bekannt, dass krankheitsmodifizierende Medikamente wie MTX oder Ciclosporin in der Lage sind, die Serumeisenwerte bei Arthritis zu erhöhen . Eisen wiederum katalysiert bekanntermaßen oxidative Radikalreaktionen mit anschließender Bildung von Hydroxylradikalen und Lipidperoxidation, die beide entzündliche Gewebeschäden verursachen können. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass Eisen die DNA-Synthese von Synovialzellen stimuliert und zusammen mit Zytokinen wie Interleukin-1β oder TNF-α einen additiven Effekt auf die Proliferation von Synovialzellen hat, was die Rolle von Eisen selbst bei der Modulation der Krankheitsaktivität der RA unterstreicht . Die Hypothese wäre daher, dass die Behandlung der RA mit MTX zu einer Erhöhung der Serumeisenwerte führte, die eine zugrunde liegende, bisher „latente“ Hämochromatose demaskierte und zu deren Manifestation führte (siehe Abb. 2).

Zusammenfassend, da unser Fall der erste Bericht über das ungewöhnliche Zusammentreffen von Heberden- und Bouchard-Arthrose, RA und hereditärer Hämochromatose zu sein scheint, empfehlen wir, jeden RA- oder Arthrose-Patienten mit ungewöhnlich hohen Eisen-, Ferritin- oder Transferrinsättigungswerten auf das Vorliegen einer bekannten Hämochromatose zu untersuchen. Die Unterscheidung zwischen RA und Hämochromatose-Arthropathie ist essentiell, da letztere sich nicht durch den Einsatz von DMARDs, sondern durch die schnelle Einleitung von Phlebotomien verbessert und zudem eine genetische Beratung der Familie des Patienten erfordert. Darüber hinaus würde eine frühzeitige Diagnose der Hämochromatose die Chance bieten, Patienten in präzirrhotischen Stadien zu identifizieren.