Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Zeit nach der Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen der Klasse I (sofort) einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Berichte über Anaphylaxie bekannt. Fälle von Anaphylaxie und Angioödemen mit Beteiligung des Kehlkopfes, der Stimmritze, der Lippen und der Augenlider wurden bei Patienten nach der Einnahme der ersten oder nachfolgenden Dosen von Trileptal berichtet. Wenn ein Patient diese Reaktionen nach der Behandlung mit Trileptal entwickelt, sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine alternative Behandlung begonnen werden.
Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass bei etwa 25-30 % dieser Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) unter Trileptal auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen, können auch bei Patienten ohne eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen können die Haut, die Leber, das Blut- und Lymphsystem oder andere Organe betreffen, entweder einzeln oder zusammen im Rahmen einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8). Im Allgemeinen sollte Trileptal beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf Überempfindlichkeitsreaktionen hindeuten, sofort abgesetzt werden.
Dermatologische Wirkungen
Schwere dermatologische Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Erythema multiforme, wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Trileptal berichtet. Patienten mit schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen müssen möglicherweise stationär behandelt werden, da diese Zustände lebensbedrohlich sein können und sehr selten tödlich verlaufen. Trileptal-assoziierte Fälle traten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 19 Tage. Es wurde über mehrere Einzelfälle berichtet, in denen die schwere Hautreaktion bei erneuter Gabe von Trileptal wieder auftrat. Patienten, die unter Trileptal eine Hautreaktion entwickeln, sollten umgehend untersucht und Trileptal sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelbedingt. Im Falle eines Behandlungsabbruchs sollte erwogen werden, Trileptal durch eine andere antiepileptische Arzneimitteltherapie zu ersetzen, um Entzugsanfälle zu vermeiden. Trileptal sollte bei Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).
HLA-B*1502-Allel – bei Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Populationen
HLA-B*1502 bei Personen han-chinesischer und thailändischer Herkunft ist nachweislich stark mit dem Risiko für die Entwicklung der als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN) bekannten schweren Hautreaktionen bei Behandlung mit Carbamazepin assoziiert. Die chemische Struktur von Oxcarbazepin ähnelt der von Carbamazepin, und es ist möglich, dass Patienten, die positiv für HLA-B*1502 sind, auch ein Risiko für SJS/TEN nach einer Behandlung mit Oxcarbazepin haben. Es gibt einige Daten, die darauf hinweisen, dass eine solche Assoziation für Oxcarbazepin besteht. Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern liegt bei ca. 10% in der han-chinesischen und thailändischen Bevölkerung. Wann immer möglich, sollten diese Personen vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder einem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel gescreent werden. Wenn Patienten dieser Herkunft positiv auf das HLA-B*1502-Allel getestet werden, kann der Einsatz von Oxcarbazepin erwogen werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, genetisch gefährdete Populationen auf das Vorhandensein von HLA-B*1502 zu testen.
Die Prävalenz des HLA-B*1502-Allels ist vernachlässigbar in z. B. europäischstämmigen, afrikanischen, hispanischen Populationen, die beprobt werden, sowie in Japanern und Koreanern (< 1%).
Allelhäufigkeiten beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der Population, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien von jedem Chromosom trägt, aber schon eine Kopie des HLA-B*1502-Allels ausreicht, um das Risiko für SJS zu erhöhen, ist der Prozentsatz der Patienten, die gefährdet sein können, fast doppelt so hoch wie die Allelfrequenz.
HLA-A*3101-Allel – Menschen europäischer Abstammung und japanische Populationen
Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass HLA-A*3101 mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane Nebenwirkungen wie SJS, TEN, Drug rash with eosinophilia (DRESS) oder weniger schwere akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und makulopapulösen Ausschlag bei Menschen europäischer Abstammung und Japanern assoziiert ist.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels variiert stark zwischen ethnischen Populationen. Das HLA-A*3101-Allel hat eine Prävalenz von 2 bis 5 % in europäischen Populationen und etwa 10 % in der japanischen Bevölkerung.
Das Vorhandensein des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane Reaktionen (meist weniger schwer) von 5,0 % in der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Probanden europäischer Abstammung erhöhen, während sein Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % reduzieren kann.
HLA-A*3101-Allel – Andere Abstammungen
Die Häufigkeit dieses Allels wird in der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Populationen auf weniger als 5% geschätzt, mit einigen Ausnahmen zwischen 5 und 12%. Eine Häufigkeit von über 15 % wurde bei einigen ethnischen Gruppen in Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (US Navajo und Sioux, und Mexiko Sonora Seri) und Südindien (Tamil Nadu) geschätzt und zwischen 10 % bis 15 % bei anderen einheimischen Ethnien in denselben Regionen.
Allelhäufigkeiten beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der Population, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien jedes Chromosoms trägt, aber schon eine Kopie des HLA-A*3101-Allels ausreichen kann, um das Risiko für SJS zu erhöhen, ist der Prozentsatz der Patienten, die möglicherweise gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allelfrequenz.
Es gibt keine ausreichenden Daten, die eine Empfehlung für ein HLA-A*3101-Screening vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen unterstützen.
Wenn bekannt ist, dass Patienten europäischer Abstammung oder japanischer Herkunft positiv für das HLA-A*3101-Allel sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten Verbindungen in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt.
Einschränkung des genetischen Screenings
Genetische Screening-Ergebnisse dürfen niemals eine angemessene klinische Wachsamkeit und das Patientenmanagement ersetzen. Viele asiatische Patienten, die positiv für HLA-B*1502 sind und mit Trileptal behandelt werden, werden kein SJS/TEN entwickeln, und Patienten, die negativ für HLA-B*1502 sind, egal welcher ethnischen Zugehörigkeit, können trotzdem ein SJS/TEN entwickeln. Das Gleiche gilt für HLA-A*3101 in Bezug auf das Risiko von SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösem Hautausschlag. Die Entwicklung dieser schweren kutanen Nebenwirkungen und die damit verbundene Morbidität aufgrund anderer möglicher Faktoren wie AED-Dosis, Compliance, Begleitmedikation, Komorbiditäten und das Ausmaß der dermatologischen Überwachung sind nicht untersucht worden.
Informationen für medizinisches Fachpersonal
Wenn ein Test auf das Vorhandensein des HLA-B*1502-Allels durchgeführt wird, wird eine hochauflösende „HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn keine HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden. In ähnlicher Weise wird, wenn auf das Vorhandensein des HLA-A*3101-Allels getestet wird, eine hochauflösende „HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn keine HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden.
Risiko einer Anfallsverschlimmerung
Risiko einer Anfallsverschlimmerung wurde mit Trileptal berichtet. Das Risiko einer Anfallsverschlimmerung wird insbesondere bei Kindern gesehen, kann aber auch bei Erwachsenen auftreten. Im Falle einer Anfallsverschlimmerung sollte Trileptal abgesetzt werden.
Hyponatriämie
Bei bis zu 2,7 % der mit Trileptal behandelten Patienten wurden Serum-Natriumspiegel unter 125 mmol/l beobachtet, die in der Regel asymptomatisch sind und keine Anpassung der Therapie erfordern. Erfahrungen aus klinischen Studien zeigen, dass sich die Serum-Natriumspiegel wieder normalisierten, wenn die Trileptal-Dosis reduziert, abgesetzt oder der Patient konservativ behandelt wurde (z. B. eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr). Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit niedrigen Natriumspiegeln assoziiert sind (z. B. Syndrom der unangemessenen ADH-Sekretion), oder bei Patienten, die gleichzeitig mit natriumsenkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) sowie NSAIDs (z. B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serum-Natriumspiegel vor Beginn der Therapie gemessen werden. Danach sollten die Serum-Natriumspiegel nach ca. zwei Wochen und dann in monatlichen Abständen während der ersten drei Monate der Therapie oder je nach klinischer Notwendigkeit gemessen werden. Diese Risikofaktoren können insbesondere für ältere Patienten gelten. Bei Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Trileptal auf natriumsenkende Arzneimittel umgestellt werden, sollte die gleiche Vorgehensweise für Natriumkontrollen befolgt werden. Wenn unter einer Trileptal-Therapie klinische Symptome auftreten, die auf eine Hyponatriämie hindeuten (siehe Abschnitt 4.8), kann im Allgemeinen eine Serum-Natrium-Messung erwogen werden. Bei anderen Patienten kann der Serum-Natriumspiegel im Rahmen der routinemäßigen Laboruntersuchungen bestimmt werden.
Alle Patienten mit Herzinsuffizienz und sekundärer Herzinsuffizienz sollten regelmäßige Gewichtsmessungen durchführen lassen, um das Auftreten von Flüssigkeitsretentionen festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung des kardialen Zustands sollte der Serum-Natriumspiegel überprüft werden. Wenn eine Hyponatriämie beobachtet wird, ist eine Wasserrestriktion eine wichtige Gegenmaßnahme. Da Oxcarbazepin sehr selten zu einer Beeinträchtigung der kardialen Erregungsleitung führen kann, sollten Patienten mit vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen (z. B. atrioventrikulärer Block, Arrhythmie) sorgfältig überwacht werden.
Hypothyreose
Die Hypothyreose ist eine Nebenwirkung (mit „nicht bekannter“ Häufigkeit, siehe Abschnitt 4.8) von Oxcarbazepin. In Anbetracht der Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die Entwicklung von Kindern nach der Geburt wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion in der pädiatrischen Altersgruppe während der Therapie mit Trileptal empfohlen.
Leberfunktion
Sehr selten wurde über Fälle von Hepatitis berichtet, die in den meisten Fällen günstig ausgingen. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis sollte die Leberfunktion untersucht und ein Absetzen von Trileptal in Betracht gezogen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Behandlung mit Trileptal Vorsicht geboten, insbesondere bei der Anfangsdosis und der Hochtitrierung der Dosis. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von MHD kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Hämatologische Wirkungen
Sehr seltene Berichte über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie wurden bei Patienten, die mit Trileptal behandelt wurden, während der Erfahrungen nach der Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Anzeichen einer signifikanten Knochenmarkdepression sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.
Suizidales Verhalten
Suizidale Gedanken und Verhalten wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, in verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Meta-Analyse von randomisierten, placebokontrollierten Studien mit Antiepileptika hat ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Oxcarbazepin nicht aus.
Daher sollten Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und eine entsprechende Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und Betreuer von Patienten) sollten darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten einen Arzt aufzusuchen.
Hormonelle Verhütungsmittel
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Trileptal mit hormonellen Verhütungsmitteln diese Art der Verhütung unwirksam machen kann (siehe Abschnitt 4.5). Zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung werden bei der Anwendung von Trileptal empfohlen.
Alkohol
Bei der Einnahme von Alkohol in Kombination mit einer Trileptal-Therapie ist wegen einer möglichen additiven sedierenden Wirkung Vorsicht geboten.
Absetzen
Wie bei allen antiepileptischen Arzneimitteln sollte Trileptal schrittweise abgesetzt werden, um das Potenzial einer erhöhten Anfallsfrequenz zu minimieren.
Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Korrelationen zwischen der Dosierung und den Plasmaspiegeln von Oxcarbazepin sowie zwischen den Plasmaspiegeln und der klinischen Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit eher gering sind, kann eine Überwachung der Plasmaspiegel in folgenden Situationen sinnvoll sein, um eine Noncompliance auszuschließen oder in Situationen, in denen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, u. a.:
– Veränderungen der Nierenfunktion (siehe Nierenfunktionsstörungen in Abschnitt 4.2).
– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6 und 5).
– gleichzeitige Anwendung von Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).