Erhöhte Spiegel von Methylmalonsäure (MMA) resultieren aus ererbten Defekten von Enzymen, die am MMA-Stoffwechsel beteiligt sind, oder aus einem ererbten oder erworbenen Mangel an Vitamin B12 (Cobalamin) oder seinen nachgeschalteten Metaboliten. Erworbene Nährstoffmängel sind viel häufiger als ererbte Defekte und können auf eine intestinale Malabsorption, eine gestörte Verdauung oder eine schlechte Ernährung zurückzuführen sein. Ältere Patienten mit Cobalaminmangel können sich mit peripherer Neuropathie, Ataxie, Verlust des Lage- und Vibrationssinns, Gedächtnisstörungen, Depressionen und Demenz präsentieren, wenn keine Anämie vorliegt. Andere Bedingungen wie Niereninsuffizienz, Hypovolämie und bakterielle Überwucherung des Dünndarms tragen ebenfalls zu den möglichen Ursachen einer milden Methylmalonsäureanämie und Azidurie bei.
MMA ist auch ein spezifischer diagnostischer Marker für die Gruppe von Störungen, die zusammen als Methylmalonsäureanämie bezeichnet werden und mindestens 7 verschiedene Komplementationsgruppen umfassen. Zwei davon (mut0 und mut-) spiegeln Defizite des Apoenzym-Anteils des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase wider. Zwei weitere Störungen (CblA und CblB) sind mit Anomalien des Adenosylcobalamin-Synthesewegs verbunden. CblC-, CblD- und CblF-Mängel führen zu einer gestörten Synthese sowohl von Adenosyl- als auch von Methylcobalamin.
Seit den ersten Berichten über diese Störung im Jahr 1967 wurden weltweit Tausende von Fällen diagnostiziert. Im Neugeborenenscreening wird etwa 1 von 30.000 Lebendgeborenen mit einer Methylmalonsäureanämie identifiziert. Die häufigsten klinischen Manifestationen sind neonatale oder infantile metabolische Ketoazidose, Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung. Eine übermäßige Proteinzufuhr kann zu lebensbedrohlichen Episoden einer metabolischen Dekompensation führen und bleibt ein lebenslanges Risiko, wenn die Behandlung nicht engmaschig überwacht wird, einschließlich der MMA-Werte im Serum und Urin.