Neu gebildete Cochlea-Haarzellen enthalten komplizierte Haarbündel mit vielen Stereozilien (kritisch für die Wahrnehmung von Schall) und anderen Komponenten, die für die richtige Funktion und die neurale Übertragung entscheidend sind. Credit: Will McLean
Ein Ansatz zur Regeneration von sensorischen Haarzellen im Innenohr legt Berichten zufolge den Grundstein für die Behandlung von chronischem lärmbedingtem Hörverlust durch das Unternehmen Frequency Therapeutics aus Woburn, Massachusetts, und seine Mitbegründer, die sich auf Forschungen des Brigham and Women’s Hospital (BWH), der Harvard Medical School, des Mass Eye and Ear Infirmary und des Massachusetts Institute of Technology (MIT) stützen. In der Ausgabe vom 21. Februar 2017 von Cell Reports beschreiben die Wissenschaftler eine Technik, um große Mengen von Vorläuferzellen des Innenohrs zu züchten, die sich in Haarzellen umwandeln. Dieselbe Technik soll die Fähigkeit aufweisen, Haarzellen in der Hörschnecke zu regenerieren.
Hörverlust betrifft laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 360 Millionen Menschen weltweit. Die Haarzellen im Innenohr sind dafür verantwortlich, Geräusche zu erkennen und sie an das Gehirn weiterzuleiten. Laute Geräusche und giftige Medikamente können zum Absterben der Haarzellen führen, die sich nicht regenerieren. Menschen werden mit nur 15.000 Sinneshaarzellen in jeder Cochlea geboren, die anfällig für Schäden durch laute Geräusche und Medikamente sind – was im Laufe der Zeit zum Zelltod und Hörverlust führt.
Nach einer Pressemitteilung von Frequency Therapeutics war es bisher nicht möglich, eine ausreichende Anzahl von Cochlea-Haarzellen von Säugetieren zu erhalten, um die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen für Hörverlust zu ermöglichen. Die neue Forschung baute auf früheren Arbeiten zur Kontrolle des Wachstums von Darmstammzellen auf, die das Protein Lgr5 exprimieren, und zielte auf eine andere Population von Lgr5-Zellen ab, von denen entdeckt wurde, dass sie die Quelle der sensorischen Haarzellen in der Cochlea während der Entwicklung sind (eine Untergruppe von unterstützenden Zellen oder Progenitoren). Das Team identifizierte erfolgreich ein Protokoll mit kleinen Molekülen, um die cochleären Vorläuferzellen effizient zu großen Kolonien mit einer hohen Kapazität zur Differenzierung in echte Haarzellen wachsen zu lassen.
Jeff Karp, PhD
„Die Fähigkeit, Haarzellen im Innenohr zu regenerieren, existiert bereits in der Natur“, sagte Jeff Karp, PhD, vom BWH und der Harvard Medical School in der Pressemitteilung. „Vögel und Amphibien sind in der Lage, diese Zellen während ihres gesamten Lebens zu regenerieren, was uns dazu inspirierte, ähnliche Wege bei Säugetieren zu finden. Mit unseren Mitarbeitern an der Mass Eye and Ear Infirmary konnten wir einen Ansatz mit kleinen Molekülen untersuchen, den wir am MIT und BWH entwickelt haben, um Vorläuferzellen aus der Cochlea der Maus zu expandieren. Wir glauben, dass diese Technik einen großen Fortschritt für die Hörverlust-Forschung darstellt und neue physiologische Studien sowie genetische Screens mit Medikamenten, siRNA oder Gen-Überexpression ermöglichen wird.“
Das Forscherteam konzentrierte sich zunächst auf die Optimierung der Expansion von Lgr5 exprimierenden Vorläuferzellen der Cochlea. Mit der Kombination aus einem GSK3-Inhibitor zur Aktivierung des Wnt-Signalwegs und einem Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor zur Aktivierung der Gentranskription erreichte das Forscherteam eine mehr als 2000-fache Expansion der Cochlea-Stützzellen im Vergleich zu früheren Ansätzen. Dieses Protokoll wurde erfolgreich und konsistent verwendet, um Kolonien von neonatalen und adulten murinen Zellen, sowie Primaten- und menschlichen Vorläuferzellen zu generieren. Darüber hinaus, so die Forscher, erreichte das Team eine 60-fache Steigerung der Haarzellenproduktion aus den Vorläuferzellen im Vergleich zu aktuellen Methoden.
Die Generierung neuer Haarzellen wurde sogar in Cochlea-Gewebe erreicht, das durch die Einwirkung eines ototoxischen Antibiotikums von Haarzellen dezimiert worden war. Wichtig ist, dass die mit den Protokollen erzeugten Haarzellen die gleichen physikalischen Eigenschaften, die gleiche Genexpression und die gleiche Funktionalität aufwiesen wie typische Cochlea-Haarzellen, sagt Frequency Therapeutics.
„Diese Arbeit hat ein ganzes Feld dessen eröffnet, was wir Progenitor Cell Activation (PCA) nennen, von dem wir glauben, dass es viele regenerative Anwendungen jenseits von Hörverlust hat, die von Hautkrankheiten und Augenleiden bis hin zu Magen-Darm-Erkrankungen und Diabetes reichen“, sagte Will McLean, PhD, Mitbegründer und VP, Biologie und Regenerative Medizin, bei Frequency Therapeutics, und der Hauptautor der Arbeit. „Darüber hinaus schafft der Ansatz eine Plattform mit dem Potenzial, große Populationen von bisher schwer zugänglichen Progenitorzelltypen zu erforschen. Die Entdeckung von Medikamenten für das Innenohr wurde durch die Unfähigkeit begrenzt, genügend primäre Zellen für die Erforschung von Medikamentenzielen zu erhalten. Dieser Ansatz erschließt diese Fähigkeit für die Hörforschung und eine Vielzahl anderer Bereiche.“
„Indem wir die Progenitorzellaktivierung nutzen, um gesundes Gewebe im Innenohr wiederherzustellen, machen wir uns die angeborene Fähigkeit des Körpers zunutze, sich selbst zu heilen“, sagte David Lucchino, Mitbegründer, Präsident und CEO von Frequency Therapeutics. „Frequencys Entwicklung eines krankheitsmodifizierenden Therapeutikums, das mit einer einfachen Injektion verabreicht werden kann, könnte einen tiefgreifenden Effekt auf chronischen lärmbedingten Hörverlust, unsere Leitindikation, haben, und wir treiben dieses Programm innerhalb der nächsten 18 Monate zügig in klinische Studien am Menschen voran“, fügte Chris Loose, PhD, Mitgründer und CSO des Unternehmens, hinzu.
Frequency Therapeutics wurde gegründet, um das, was das Unternehmen als bahnbrechende Arbeit auf dem Gebiet der Progenitorzellaktivierung (PCA) durch seine wissenschaftlichen Gründer Robert Langer, ScD, und Jeff Karp, PhD, bezeichnet, in neue Behandlungsmethoden umzusetzen, bei denen die kontrollierte Geweberegeneration mit lokal zugeführten Medikamenten ein tiefgreifendes therapeutisches Potenzial haben könnte. Das Unternehmen hat Gründungspatente vom MIT und Partners Healthcare lizenziert.
Hearing Review hat mehrere Artikel über Arbeiten veröffentlicht, die Lrg5 betreffen, darunter auch Arbeiten, an denen ein Co-Autor dieser Studie, Albert Edge, PhD, beteiligt war, sowie verwandte Arbeiten zur Blockierung des Notch-Signalwegs.
Originalarbeit: McLean WJ, Yin X, Lu X, Lenz DR, McLean D, Langer R, Karp JM, Edge ASB. Klonale Expansion von Lgr5-positiven Zellen aus der Säugetier-Cochlea und hochreine Generierung von Sinneshaarzellen. Cell Reports. 2017;18(8):1917–1929.