Das Erbe und die Geschichte von San Antonio begann mit einer einfachen Zeremonie, als 1718 Franziskaner und spanische Vertreter die erste Mission gründeten. Innerhalb von 13 Jahren gab es fünf davon entlang des San Antonio River. Der Zweck der Missionen war es, die einheimische Bevölkerung zu akkulturieren und zu christianisieren und sie zu spanischen Bürgern zu machen. Heute können Besucher auf den Spuren der Missionsindianer und Mönche wandeln.
Vier spanische Grenzmissionen, Teil eines Kolonisierungssystems, das sich im 17., 18. und 19. Jahrhundert über den spanischen Südwesten erstreckte, sind hier erhalten. Dazu gehören die Missionen San José, San Juan, Espada und Concepción. Der Park, der viele kulturelle Stätten und Naturgebiete enthält, wurde 1978 gegründet.
Die National Park Foundation ermutigt und fördert lokale Spendenaktionen an den einzelnen Standorten des Nationalparks. Los Compadres ist ein gemeinnütziger Partner des National Park Service und bietet freiwillige Unterstützung und finanzielle Hilfe für Erhaltungs-, Restaurierungs- und Entwicklungsprojekte im San Antonio Missions National Historical Park.