RA Pathophysiologie

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• Immunvermittelte Entzündungskrankheit
• Histopathologie
• Krankheitsinitiierung
• Propagation der Krankheit
• Entzündungsmediatoren bei RA

Immunvermittelte entzündliche Erkrankung

Im letzten Jahrzehnt hat sich unser Wissen über die zugrundeliegende Pathobiologie der rheumatoiden Arthritis deutlich erweitert. Die Einführung der zielgerichteten biologischen Therapie hat eher erfahrungsgemäß als experimentell den Beweis erbracht, dass mehrere verschiedene immunologische und entzündliche Signalwege wirksam sind. Jedes Jahr werden neue Zytokine, Mediatoren und Signalwege beschrieben, die ein zusätzliches Versprechen für die Entschlüsselung der komplexen pathobiologischen Wege darstellen.

Die rheumatoide Arthritis wird am besten als eine immunvermittelte entzündliche Erkrankung (IMID) charakterisiert. Innerhalb eines Rahmens, der sowohl die immunologische Aktivierung als auch die Entzündungswege berücksichtigt, können wir beginnen, die vielfältigen Komponenten der Krankheitsinitiierung und -ausbreitung zu bewerten. Dieser Rahmen hebt hervor, dass es, sobald die Krankheit initiiert wurde und selbst nachdem ein vermeintlicher Auslöser eliminiert werden kann, Vorwärtswege gibt, die zu einem sich selbst wiederholenden Prozess führen.

Histopathologie

Synovium

Das Synovium ist in normalen Gelenken eine dünne, zarte Auskleidung, die mehrere wichtige Funktionen erfüllt. Die Synovialis dient als wichtige Nährstoffquelle für den Knorpel, da der Knorpel selbst avaskulär ist. Darüber hinaus synthetisieren Synovialzellen Gelenkschmierstoffe wie Hyaluronsäure sowie Kollagene und Fibronektin, die das strukturelle Gerüst des synovialen Interstitiums bilden.

1. Synoviales Futter oder Intimalschicht: Normalerweise ist diese Schicht nur 1-3 Zellen dick. Bei RA ist diese Auskleidung stark hypertrophiert (8-10 Zellen dick). Primäre Zellpopulationen in dieser Schicht sind Fibroblasten und Makrophagen.

2. Subintimaler Bereich der Synovialis: Hier befinden sich die synovialen Blutgefäße; dieser Bereich ist normalerweise sehr zellarm. Bei RA ist der subintimale Bereich jedoch stark mit Entzündungszellen infiltriert, darunter T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, Mastzellen und mononukleäre Zellen, die sich zu vielkernigen Osteoklasten differenzieren. Das intensive zelluläre Infiltrat wird von neuem Blutgefäßwachstum (Angiogenese) begleitet. Bei der RA dringt das hypertrophierte Synovium (auch Pannus genannt) in den angrenzenden Knorpel und Knochen ein und erodiert ihn. Als solches kann es als tumorähnliches Gewebe angesehen werden, obwohl mitotische Figuren selten sind und natürlich keine Metastasierung auftritt.

Knorpel

Dieses Gewebe, das hauptsächlich aus Typ-II-Kollagen und Proteoglykanen besteht, ist normalerweise sehr widerstandsfähig und absorbiert erhebliche Stöße und Belastungen. Bei RA sind seine Integrität, Elastizität und sein Wassergehalt beeinträchtigt. Dies scheint auf die Bildung von proteolytischen Enzymen (Kollagenase, Stromelysin) sowohl durch die Synovialzellen als auch durch die Chondrozyten selbst zurückzuführen zu sein. Zytokine, einschließlich IL1 und TNF, treiben die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies an und hemmen, während sie die katabolen Wege der Chondrozyten und die Zerstörung der Matrix erhöhen, auch die Neubildung von Knorpel. Polymorphkernige Leukozyten in der Synovialflüssigkeit können ebenfalls zu diesem degradativen Prozess beitragen.

Knochen

Die Zerstörung des Knochens, der hauptsächlich aus Typ-I-Kollagen besteht, ist ein Merkmal der RA. Dieser Prozess wird hauptsächlich durch die Aktivierung von Osteoklasten angetrieben. Osteoklasten differenzieren sich unter dem Einfluss von Zytokinen, insbesondere der Interaktion von RANK mit seinem Liganden. Deren Expression wird durch Zytokine wie TNF und IL1, aber auch durch andere Zytokine wie IL-17 angetrieben. Möglicherweise tragen auch Mediatoren, die von aktivierten Synovialzellen stammen, zur Knochenzerstörung bei.

Synovialhöhle

Die Synovialhöhle ist normalerweise nur ein „potentieller“ Raum mit 1-2ml hochviskoser (durch Hyaluronsäure) Flüssigkeit mit wenigen Zellen. Bei der RA treten große Flüssigkeitsansammlungen („Ergüsse“) auf, die faktisch Filtrate des Plasmas sind (und daher exsudativ – d.h. mit hohem Eiweißgehalt). Die Synovialflüssigkeit ist stark entzündlich. Im Gegensatz zum rheumatischen Synovialgewebe, in dem die infiltrierenden Zellen Lymphozyten und Makrophagen, aber keine Neutrophilen sind, überwiegen in der Synovialflüssigkeit jedoch die Neutrophilen.

Erkrankungsinitiierung

Die Suche nach einem einzigen Auslöser für die RA dauert schon viele Jahre an. Mehrere Studien konnten nicht schlüssig nachweisen, dass irgendein Organismus oder eine Belastung allein für die Krankheit verantwortlich ist. Eine Reihe gut durchgeführter epidemiologischer und genetischer Studien haben jedoch wertvolle Informationen geliefert, die unser allgemeines, wenn auch immer noch unvollständiges Verständnis des dynamischen Prozesses der Krankheitsentstehung bereichern.

Genetische Anfälligkeiten

In den frühen 1980er Jahren wurde eine Assoziation der RA mit Klasse-II-MHC-Antigenen (Major Histocompatability) beschrieben, insbesondere mit dem gemeinsamen Epitop in HLA-DR4. MHC der Klasse II auf der Oberfläche einer antigenpräsentierenden Zelle interagiert mit einem T-Zell-Rezeptor im Zusammenhang mit einem spezifischen Antigen, in der Regel einer kleinen Peptidsequenz eines Proteins. Eine Sequenz von Aminosäureresten mit hochkonservierten Sequenz- und Ladungsmerkmalen innerhalb der hypervariablen Region von HLA-DR4 ist nach wie vor der größte beschriebene genetische Risikofaktor für RA, der schätzungsweise etwa 30 % des genetischen Risikos für die Erkrankung ausmacht. Es wird angenommen, dass ein auslösendes Peptid (oder Peptide) mit einer engen Konformationspassung für die durch diese Reste gebildete Tasche ein frühes Ereignis ist, das zur Aktivierung von T-Lymphozyten führt. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass modifizierte citrullinierte Peptide eine signifikante Bindungsspezifität für gemeinsame Epitop-Allele aufweisen können, wobei einige Daten jetzt darauf hindeuten, dass citrullinierte Sequenzen von verschiedenen Proteinen mit einer allelischen Restriktion verbunden sind. (Eine detailliertere Diskussion der Citrullinierung findet sich weiter unten).

Andere genetische Anfälligkeiten wurden bei RA beschrieben, aber ihre relativen Beiträge zur Krankheit sind noch nicht gut definiert. Dazu gehören Peptidyl-Arginin-Deiminase-4 (PAD-4), die zu einer erhöhten Citrullinierung führen kann, PTNP22, STAT4 und CTLA4, die möglicherweise an der T-Zell-Aktivierung beteiligt sind, TNF-Rezeptoren und andere.

Dass RA eine genetische Komponente hat, wird auch durch eine Reihe von Studien mit eineiigen (aus demselben Embryo, also nahezu identische DNA) und zweieiigen (aus verschiedenen Embryonen) Zwillingen bestätigt. In diesen Studien war die Konkordanzrate zwischen den Zwillingen bei eineiigen Zwillingen höher und lag zwischen 15 und 35 % im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen, bei denen die Konkordanz im Bereich von 5 % lag. Sogar die dizygote RA-Prävalenz war höher als die Schätzungen der allgemeinen Bevölkerung von etwa 1 %. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass selbst bei Zwillingen mit nahezu identischer DNA bei weitem keine perfekte Korrelation bei der Entwicklung von RA bestand, was auf viele andere als genetische Faktoren bei der Krankheitsentwicklung hindeutet.

Auslöser der Krankheit

Die Tatsache, dass es keine perfekte genetische Konkordanz gibt, impliziert andere Faktoren bei der Krankheitsentwicklung. Die Suche nach diesen schwer fassbaren Auslösern war bisher weitgehend ergebnislos. Eine Reihe gut durchgeführter Studien hat gezeigt, dass Zigarettenrauchen ein signifikanter Risikofaktor für die Krankheitsentstehung und auch für den Schweregrad der Erkrankung ist. Interessanterweise ist dieser Zusammenhang besonders stark bei Personen, die das gemeinsame Epitop tragen, und noch stärker bei Patienten, die RA-Autoantikörper haben.

Die Suche nach bakteriellen oder viralen Infektionen als Ursache der RA wurde oft als Hypothese aufgestellt, und viele Patienten bringen das Auftreten ihrer Symptome mit einer vorangegangenen Infektion in Verbindung; die Wiedergewinnung von Organismen oder ihrer DNA aus Blut oder Gelenkgewebe war jedoch unergiebig bei der Entdeckung „der“ schwer fassbaren Infektion, die für die RA verantwortlich ist. Nichtsdestotrotz kann die Fähigkeit einer Infektion, eine Reihe von immunologischen und entzündlichen Wegen zu aktivieren, in Kombination mit anderen Faktoren „die Pumpe ankurbeln“.

Die vielleicht aufregendste Entwicklung in den letzten Jahren in Bezug auf die RA-Initiierung war die wachsende Forschung zur Bewertung der möglichen Rolle von oralen Bakterien als Auslöser für RA. Seit langem wird ein Zusammenhang zwischen Parodontalerkrankungen und RA beschrieben, doch Ursache und Wirkung sind noch lange nicht bewiesen. Parodontalerkrankungen sind durch eine signifikante Entzündung des Zahnfleisches gekennzeichnet, die zur Zerstörung von Knochen und Kollagenmatrix führt. Beides sind entzündliche Erkrankungen, an denen viele der gleichen Mediatoren und Signalwege beteiligt sind, so dass es sich einfach um eine Assoziation zwischen zwei Entzündungsprozessen handeln könnte. Es ist jedoch inzwischen bekannt, dass eine bestimmte Bakterienart, Porphyromonas gingivalis, die Patienten mit Parodontalerkrankungen kolonisiert und das Fortschreiten von Gingivitis zu aggressiverer Parodontitis markiert, ein Enzym besitzt, das die Citrullinierung von Proteinen bewirken kann. Mit der zunehmenden Erkenntnis, dass die Citrullinierung von Proteinen ein frühes Ereignis ist, das zu einer Immunantwort gegen diese bei RA führt, deuten diese Daten darauf hin, dass eine parodontale Infektion bei einigen Patienten der Entwicklung von RA vorausgehen und als krankheitsauslösender Faktor dienen kann. Eine Reihe von Gruppen weltweit, einschließlich unserer eigenen, untersuchen nun diese Wege, um diese Prozesse besser zu verstehen.

Citrullinierung

Die Erkennung von Antikörpern, die gegen citrullinierte Peptide bei RA gerichtet sind, war eine wichtige Entwicklung, um die Krankheitserkennung zu verbessern und prognostische Informationen zu liefern. Citrullin ist eine posttranslationale Modifikation, die an Argininresten in Proteinen und Peptiden auftritt. Es gibt eine Reihe von Enzymen, die eine Citrullinierung verursachen können, die in verschiedenen Zelltypen und Geweben vorkommen und als Peptidylarginin-Deiminasen (PADs) bekannt sind. Die Citrullinierung ist ein normaler Prozess, der für die normale Hautbildung und andere physiologische Funktionen erforderlich ist. Bei rheumatoider Arthritis entwickelt sich jedoch eine Autoimmunreaktion gegen citrullinierte Peptide, die als anti-citrullinierte Peptid-Antikörper (ACPA) nachgewiesen werden. Einer der Tests zum Nachweis dieser Antikörper weist antizyklische citrullinierte Peptide (Anti-CCP) nach, der derzeit am häufigsten verwendete diagnostische Test für diese. Das Vorhandensein von Anti-CCP ist >98% spezifisch für die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis; allerdings entwickeln nicht alle Patienten mit RA Anti-CCP-Antikörper.

Besonders wichtig ist die Erkenntnis, dass diese Anti-CCP-Antikörper bis zu 15 Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome der RA nachgewiesen werden können, was auf eine präklinische Phase der Erkrankung hinweist, in der die immunologische Aktivierung bereits im Gange ist. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass spezifische citrullinierte Peptidsequenzen mit hoher Affinität an gemeinsame Epitop-Allele binden und zu einer T-Zell-Aktivierung führen können.

Die Mechanismen der Citrullinierung, die zur RA führen, bleiben unklar. Ein Polymorphismus im PAD4-Gen, der zu einer erhöhten Citrullinierung führen kann, wurde in der Population beschrieben. Bei RA-Patienten entwickeln sich auch Autoantikörper-Reaktionen gegen das PAD4-Protein, die mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einhergehen. Eine Spezies des oralen Bakteriums Porphyromonas gingivalis besitzt ein PAD-Enzym. In Anbetracht der beschriebenen Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA wurde die Hypothese aufgestellt, dass dieses Bakterium auch dazu dienen könnte, die Citrullinierung in den präklinischen Phasen der RA zu initiieren.

Ausbreitung der Krankheit

T-Zell-Aktivierung

Nach dem Zusammentreffen mit einem Antigen im Kontext von MHC auf einer Antigen-präsentierenden Zelle wird ein T-Lymphozyt für 3 mögliche Schicksale positioniert: Aktivierung, Anergie/Toleranz oder Apoptose (Tod). Eine T-Zell-Aktivierung ist nur möglich, wenn die T-Zelle ein „zweites Signal“ erhält, indem sie zusätzliche zelluläre Rezeptoren anspricht. Eines der wichtigsten dieser zweiten Signale wird durch das CD28-Molekül auf der Oberfläche der T-Zelle geliefert, aber viele andere zweite Signale sind an diesem Prozess der „Kostimulation“ beteiligt. Wenn diese Rezeptoren angesprochen werden, wird eine T-Zelle normalerweise aktiviert. Wenn die stimulierenden Rezeptoren nicht aktiviert werden oder ein Down-Regulator-Rezeptor aktiviert wird, wird die Zelle tolerant gegenüber dem Antigen (d.h. sie wird nicht aktiviert, wenn sie dem Antigen ausgesetzt wird) oder sie wird dem programmierten Zelltod durch Apoptose unterzogen. Der Prozess der T-Zell-Kostimulation wird durch Abatacept, eine biologische Therapie zur Behandlung der RA, unterbrochen.

Wenn T-Zellen aktiviert werden, vermehren sie sich und beginnen, zusätzliche Zytokine abzusondern, einschließlich IL-2, das ihre Vermehrung fördert, und, abhängig von anderen Expositionen, Zytokine wie IFN-γ, TNF und IL-4. Es ist die Wirkung dieser von T-Zellen abgeleiteten Zytokine, dass weitere Zellen aktiviert werden. T-Zellen interagieren auch direkt über Oberflächenrezeptoren mit anderen Zellen, um zusätzliche Aktivierungssignale zu erzeugen.

B-Zellaktivierung und Autoantikörper

B-Zellen werden durch Interaktionen mit T-Zellen und durch lösliche Zytokine aktiviert, die ihre Proliferation und Differenzierung fördern. B-Zellen exprimieren während ihrer Differenzierung eine Reihe von Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, darunter das Molekül CD20, das bei der terminalen Differenzierung zu antikörperbildenden Plasmazellen verloren geht. B-Zellen und Plasmazellen finden sich in der rheumatoiden Synovialis manchmal als lymphoide Aggregate in der Subsynovialis. Die Wirkungen der B-Zellen reichen über ihre Rolle bei der Bildung von Plasmazellen hinaus, einschließlich der Zytokinproduktion, direkter zellulärer Interaktionen, und sie dienen selbst als Antigen-präsentierende Zellen für T-Lymphozyten. Die Rolle der B-Zellen bei RA wurde durch die Wirksamkeit von Rituximab, das zirkulierende B-Zellen eliminiert, eindeutig nachgewiesen, allerdings mit begrenztem Einfluss auf die Autoantikörperbildung.

Eines der Merkmale der meisten Autoimmunerkrankungen ist das Vorhandensein von krankheitsspezifischen Autoantikörpern, die helfen, den Phänotyp der Erkrankung zu definieren. Antikörper werden von Plasmazellen gebildet, die das Endstadium der Differenzierung von B-Lymphozyten darstellen. Die rheumatoide Arthritis ist durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gekennzeichnet, die als Rheumafaktoren (RF) und Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA, zu denen auch der Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide oder Anti-CCP gehört) bekannt sind. Rheumafaktoren sind seit langem als ein Merkmal vieler Patienten mit RA bekannt. Dabei handelt es sich um Autoantikörper im klassischen Sinne; es sind Antikörper, die gegen native Antikörper gerichtet sind, die klassischerweise als IgM-Antikörper beschrieben werden, die den Fc-Teil von IgG-Molekülen erkennen, aber RF können auch von den Isotypen IgG oder IgA sein. Rheumafaktoren sind nicht spezifisch für die Diagnose von RA, kommen aber bei vielen anderen entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen vor. Dazu gehören das Sjogren-Syndrom, chronische Infektionen einschließlich Tuberkulose und Endokarditis, Hepatitis C, chronische Nieren- oder Lebererkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen einschließlich Myelom und andere Erkrankungen. Während der Rheumafaktor auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen auftreten kann, sind ACPA hochspezifisch für die rheumatoide Arthritis und definieren einen aggressiveren Krankheits-Phänotyp (mehr dazu weiter oben).

Aktivierung der Effektorzellen

Während T-Zellen und B-Zellen die immunologischen Aspekte der RA darstellen, wird der größte Teil der Schädigung durch die Krankheit durch Effektorzellen und ihre Produkte, einschließlich Zytokine und andere Mediatoren, verursacht. Die Synovialschleimhaut bei RA stellt eine Expansion von fibroblastenähnlichen Zellen und Makrophagen dar. Es sind die Makrophagen, die als einer der Hauptorganisatoren der Effektorschäden bei RA angesehen werden. Makrophagen sind reiche Quellen und Hauptproduzenten von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF, IL-1, IL-6, IL-8 und GMCSF. Diese Zytokine stimulieren den Makrophagen weiter, ebenso wie andere Zellen in der Mikroumgebung, einschließlich Fibroblasten und Osteoklasten, und schließlich an entfernten Stellen im Körper durch Zelloberflächenrezeptoren, einschließlich der Hepatozyten, die für die Bildung von Akute-Phase-Reaktionsproteinen (wie C-reaktives Protein) verantwortlich sind. Makrophagen sind auch Produzenten von Prostaglandinen und Leukotrienen, Stickstoffmonoxid und anderen proinflammatorischen Mediatoren mit lokalen und systemischen Wirkungen. Die synovialen Fibroblasten sezernieren ebenfalls Zytokine, einschließlich IL-6, IL-8 und GM-CSF, und andere Mediatoren, einschließlich destruktiver Proteasen und Kollagenasen.

Neutrophile werden in sehr großer Zahl in die rheumatische Gelenkhöhle rekrutiert, wo sie in der Synovialflüssigkeit angesaugt werden können. Die Rekrutierung von Neutrophilen in das Gelenk wird wahrscheinlich durch IL-8, Leukotrien B4 und möglicherweise durch eine lokalisierte Komplementaktivierung durch C5a angetrieben. Die Neutrophilen in der Synovialflüssigkeit befinden sich in einem aktivierten Zustand und setzen freie Sauerstoffradikale frei, die Hyaluronsäure depolymerisieren und endogene Inhibitoren von Proteasen inaktivieren und so die Schädigung des Gelenks fördern.

Chondrozyten werden, wie synoviale Fibroblasten, durch IL1 und TNF aktiviert, um proteolytische Enzyme zu sezernieren. Sie können daher zur Auflösung ihrer eigenen Knorpelmatrix beitragen und so die fortschreitende Verengung der Gelenkspalte erklären, die bei dieser Erkrankung röntgenologisch zu sehen ist.

Entzündungsmediatoren bei RA

Zytokine

Eine der wichtigsten Gruppen von Mediatoren bei RA sind Zytokine. Die bekanntesten von ihnen sind TNF, IL-1 und IL-6. Diese Zytokine, die in der synovialen Mikroumgebung freigesetzt werden, haben autokrine (die gleiche Zelle aktivierend), parakrine (nahe gelegene Zellen aktivierend) und endokrine (an entfernten Stellen wirkend) Wirkungen und sind für viele systemische Manifestationen der Krankheit verantwortlich. Es gibt viele gemeinsame Funktionen von TNF, IL-1 und IL-6, und diese Zytokine regulieren ihrerseits die Expression der anderen hoch. Zu den wichtigen Effekten dieser Zytokine gehören:

• Induktion der Zytokinsynthese
• Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen
• Aktivierung von Osteoklasten
• Induktion anderer Entzündungsmediatoren wie Prostaglandine, Stickstoffmonoxid, Mtrix-Metalloproteinasen
• Induktion der Akute-Phase-Reaktion (z.z. B. C-reaktives Protein, erhöhte ESR)
• Systemische Merkmale (z. B., Müdigkeit, Fieber, Kachexie)
• Aktivierung von B-Zellen (IL-6)

Weitere Zytokine werden zunehmend bei RA beschrieben. Dazu gehören IL-8, das an der Zellrekrutierung beteiligt ist, GM-CSF, das an der Makrophagenentwicklung beteiligt ist, IL-15, das an der Proliferation von T-Zellen beteiligt ist, IL-17, das pleiotrope Effekte auf mehrere Zelltypen hat, einschließlich der Osteoblastenexpression von RANK, die zur Osteoklastenaktivierung führt, und IL-23, das an der zunehmenden TH17-Zelldifferenzierung beteiligt ist.

Zu den löslichen Entzündungsmediatoren, die aus dem Blut eindiffundieren und/oder lokal in der Gelenkhöhle gebildet werden können, gehören Prostaglandine, Leukotriene und Matrixmetalloproteinasen. Prostaglandine sind an der Schmerzsensibilisierung, der lokalen Entzündung und einigen Effekten auf den Knochen beteiligt, während Leukotriene eine Rolle bei der Gefäßpermeabilität und Chemotaxis spielen. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind stark in ihrer Fähigkeit, die Kollagenmatrix des Knorpels enzymatisch abzubauen. Kinine bewirken die Freisetzung von Prostaglandinen aus synovialen Fibroblasten und sind auch potente algesische (schmerzauslösende) Wirkstoffe. Komplement kann für die Interaktion mit Immunkomplexen zur Verfügung stehen, um zusätzliche chemotaktische Stimuli zu erzeugen. Das Neuropeptid Substanz P ist ein starkes vasoaktives, proinflammatorisches Peptid, das ebenfalls in die RA involviert ist.