Após a leitura e digestão deste artigo, o profissional de saúde praticante deve ser capaz de discutir o significado dos termos farmacocinética e farmacodinâmica; e
- Comparar e contrastar farmacocinética e farmacodinâmica
- Discutam a importância da depuração de creatinina
- Discutam a importância da meia-vida de um medicamento
- Discutam a importância da via metabólica P450.
O que é a farmacologia
Os medicamentos visam prevenir, curar ou controlar vários estados da doença. Para atingir este objectivo, concentrações adequadas do medicamento devem ser entregues aos tecidos-alvo de modo a que se obtenham níveis terapêuticos, mas não tóxicos.
As acções farmacológicas e toxicológicas dos medicamentos estão principalmente relacionadas com as suas concentrações plasmáticas. Consequentemente, os profissionais de saúde que trabalham com medicamentos devem reconhecer a velocidade de início da acção dos medicamentos, bem como a intensidade e duração do seu efeito. Por sua vez, estes são controlados pelas seguintes quatro vias fundamentais de movimento e modificação dos medicamentos no organismo:
- Absorção
- Distribuição
- Metabolismo
- Excreção, bem como o início e duração da acção
Farmacocinética v Farmacodinâmica
Farmacocinética influencia a via de administração decidida para um medicamento específico, a quantidade e frequência de cada dose e os seus intervalos de dosagem.
Farmacodinâmica, por outro lado, é o estudo de como um medicamento actua sobre um organismo vivo . Isto inclui a resposta farmacológica e a sua duração e magnitude observadas, relativamente à concentração do medicamento num local activo no organismo; isto é, o estudo do efeito de um medicamento e os mecanismos de acção.
O que os medicamentos fazem ao organismo
Farmacocinética clínica é a aplicação de princípios farmacocinéticos e farmacodinâmicos à gestão terapêutica segura e eficaz de um paciente individual.
Fórmula de meia-vida
O termo farmacocinético meia-vida (t1/2) refere-se ao tempo necessário para que metade da dose inicial do medicamento administrado seja eliminada do organismo. Isto é:
Por exemplo, uma dose medicada com uma meia-vida de 12 horas teria 25% do medicamento deixado no corpo após 24 horas.
Muitos medicamentos são classificados em termos das suas meia-vidas. Por exemplo, os benzodiazepínicos são classificados em termos de:
- actuação ultra-curta (t1/2 < 6 horas): midazolam, triazolam
- actuação curta (t1/2 6-12 horas): oxazepam, temazepam
- de acção média (t1/2 12-24 horas): alprazolam, bromazepam, lorazepam
- de acção longa (t1/2 > 24 horas): clobazepam, clonazepam, diazepam, flunitrazepam, nitrazepam
Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção
Below é uma representação esquemática da absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos:
Alternativamente, o gráfico seguinte representa a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um medicamento, juntamente com alguns termos farmacocinéticos, após uma única dose oral de libertação imediata:
Absorção
Absorção do local de administração permite a entrada do agente terapêutico (quer directa ou indirectamente) no plasma.
Factores relacionados com a medicina incluem estado de ionização, peso molecular, solubilidade e formulação. Medicamentos pequenos, não ionizados e lipossolúveis penetram mais facilmente nas membranas plasmáticas.
Distribuição
Após ser absorvido, o medicamento pode então sair reversivelmente da corrente sanguínea e distribuir para os fluidos intersticiais e intracelulares.
A permeabilidade de um medicamento é definida pela barreira hematoencefálica, barreira hemato-encefálica e barreira hematoplacentária.
A maior parte dos medicamentos são, até certo ponto, ligados a proteínas; apenas um medicamento não ligado é livre de realizar a(s) sua(s) acção(ões) farmacológica(s).
Armazenamento Depósito refere-se a medicamentos lipofílicos que se armazenam em gorduras, medicamentos aglutinantes de cálcio, etc.
Com o envelhecimento, há uma redução da massa magra e do conteúdo total de água corporal, e um aumento da gordura corporal total. Isto pode resultar em alterações no volume de distribuição (Vd) de alguns medicamentos, causando efeitos imprevisíveis, particularmente em adultos idosos frágeis.
O volume de distribuição é a medida em que um medicamento distribui fora da corrente sanguínea e para os tecidos do corpo (ou seja, o local dos receptores de medicamentos). Uma diminuição na Vd resultará em concentrações plasmáticas mais elevadas para medicamentos hidrofílicos como a gentamicina, a digoxina e o lítio. Uma maior proporção de gordura corporal aumentará a Vd para medicamentos lipofílicos como o diazepam, causando um aumento na meia-vida plasmática.
Metabolismo
Antes de ser excretado, o medicamento é metabolizado pelo fígado, rim ou outros locais. Este é o processo de tornar o medicamento mais polar (mais solúvel em água), o que pode levar à inactivação e excreção do medicamento.
Os metabolitos podem ser mais ou menos activos (pró-fármacos) do que o medicamento de origem. O fígado é a principal fonte destas enzimas (enzimas P450), embora possam estar presentes no tracto gastrointestinal, coração, pulmões, cérebro e rins.
1. Reacções de Fase I (não sintéticas)
Reacções de Fase I (não sintéticas) envolvem pequenas modificações estruturais da estrutura de base via oxidação, redução ou hidrólise para produzir metabolitos menores e mais solúveis em água. Estes são predominantemente manipulados pelas enzimas Cytochrome P450.
Reacções da Fase I fornecem frequentemente um “cabo” para modificações posteriores por reacções subsequentes da Fase II.
2. Reacções de Fase II (sintéticas)
Reacções de Fase II (sintéticas) envolvem o acoplamento de uma molécula endógena solúvel em água, como ácido glucurónico, sulfato ou glutatião a um químico (composto pai e/ou metabolito de Fase I) para facilitar a excreção.
As causas mais comuns das interacções medicamentosas são as interacções farmacocinéticas, particularmente as metabólicas. Estas são conhecidas como interacções citocromo P450.
Um grande número de interacções clinicamente importantes resulta da inibição ou indução de substratos (medicamentos que são significativamente metabolizados pelas enzimas dadas).
- Inibidores são compostos geralmente capazes de inibir o metabolismo dos vários substratos. Como resultado, a administração do inibidor pode levar a um aumento da concentração plasmática do substrato. Por exemplo, a ciprofloxacina inibe a enzima CYP3A4 que metaboliza a clozapina, o que pode levar a uma toxicidade da clozapina.
- Os indutores do P450 especificado têm a capacidade de aumentar a actividade da enzima designada e, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas dos substratos listados. Por exemplo, a carbamazepina induz o metabolismo da ciclosporina através da enzima CYP3A4, levando a uma redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina e, consequentemente, a uma perda de eficácia.
Excreção
Medicamentos e os seus metabolitos são removidos do corpo na urina, bílis e/ou fezes. Alguns casos precisam primeiro de ser metabolizados para moieties mais solúveis em água (exemplos incluem amiodarona, amitriptilina, amlodipina, anfotericina B, aripiprazol, aspirina, atomoxetina, atorvastatina, azitromicina, felodipina, etc.)
Outros são excretados inalterados ou relativamente inalterados (penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, ganciclovir, milrinone, oseltamivir, risedronato, varenilina, etc.).
Os principais processos envolvidos na excreção são a filtração glomerular, a secreção tubular e a reabsorção tubular.
A excreção e reabsorção tubular também pode ser influenciada por medicamentos que ou tornam a urina mais ácida (cloreto de amónio, grandes doses de vitamina C), ou mais alcalina (alcalinos urinários como Citralite®, Citravescent®, Uracol®, Ural® , que todos elevam o pH urinário a cerca de pH 9).
Creatinina e Creatinina Clearance
Creatinina (Gama normal: Fêmeas 50-110 micromol /L; Machos 60-120 micromol /L) é o produto metabólico do metabolismo muscular. O seu nível é um reflexo tanto da massa muscular como da função renal, já que a creatinina é predominantemente eliminada por filtração glomerular através do rim.
Níveis baixos podem indicar inanição de proteínas, doença hepática ou gravidez, enquanto que níveis elevados são observados em insuficiência renal, degeneração muscular e os efeitos de alguns medicamentos que bloqueiam a secreção renal (e.g. cimetidina e trimetoprim).
Apuramento de creatinina (CrCl)
Apuramento de creatinina (CrCl) é uma estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG), que é uma medida directa da função renal. A CrCl pode ser calculada através da Equação de Cockroft-Gault:
(Para as fêmeas, multiplicar por 0.85 para ter em conta a relação entre o peso muscular e o peso corporal ideal, em comparação com os homens.)
- Peso corporal ideal para machos = 50 kg + 0,9 kg/cada cm acima de 152 cm.
- Peso corporal ideal para fêmeas = 45,5 kg + 0,9 kg/cada cm acima de 152 cm.
(Muitas monografias sobre medicamentos irão indicar a dose e frequência de dose de um medicamento de acordo com a Clearance de Creatinina)
eGFR
eGFR é utilizado pelos laboratórios de patologia como um indicador estimado da função renal. (eGFR tem limitações, e para a dosagem de medicamentos quando a função renal é <60mL/min, a equação Cockcroft-Gault é preferível.)
Bioavailability
Bioavailability é uma subcategoria de absorção e é a fracção de uma dose administrada de medicamentos inalterados que atinge a circulação sistémica. Por definição, quando um medicamento é administrado por via intravenosa, a sua biodisponibilidade (absoluta) é 100%.
A eficácia de um medicamento é uma função da taxa e extensão da absorção. A biodisponibilidade relativa é derivada como uma relação (%) entre a biodisponibilidade de uma forma oral (ou outra dose não IV) em relação a uma dose IV.
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