O sistema imunitário refere-se a um conjunto de células, produtos químicos e processos que funcionam para proteger a pele, passagens respiratórias, tracto intestinal e outras áreas contra antigénios estranhos, tais como micróbios (organismos como bactérias, fungos e parasitas), vírus, células cancerígenas e toxinas. Além disso, as barreiras estruturais e químicas que nos protegem da infecção, o sistema imunitário pode ser visto simplisticamente como tendo duas “linhas de defesa”: imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata representa a primeira linha de defesa contra um agente patogénico intruso. É um mecanismo de defesa independente do antigénio (não específico) que é utilizado pelo hospedeiro imediatamente ou dentro de horas após o encontro de um antigénio. A resposta imunitária inata não tem memória imunológica e, portanto, é incapaz de reconhecer ou “memorizar” o mesmo agente patogénico caso o organismo seja exposto a ele no futuro. A imunidade adaptativa, por outro lado, é dependente do antigénio e específica do antigénio e, portanto, envolve um período de tempo entre a exposição ao antigénio e a resposta máxima. A marca da imunidade adaptativa é a capacidade de memória que permite ao hospedeiro montar uma resposta imunitária mais rápida e eficiente após a exposição subsequente ao antigénio. A imunidade inata e adaptativa não são mecanismos de defesa do hospedeiro mutuamente exclusivos, mas sim complementares, com defeitos em qualquer dos sistemas resultando em vulnerabilidade do hospedeiro ou respostas inadequadas .
Imunidade inata
Imunidade inata pode ser vista como compreendendo quatro tipos de barreiras defensivas: anatómica (pele e membrana mucosa), fisiológica (temperatura, pH baixo e mediadores químicos), endocítica e fagocitária, e inflamatória. A tabela 1 resume os mecanismos de defesa não específicos do hospedeiro para cada uma destas barreiras. Células e processos críticos para uma imunidade inata eficaz a agentes patogénicos que escapam às barreiras anatómicas têm sido amplamente estudados. A imunidade inata a agentes patogénicos depende de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que permitem a uma gama limitada de células imunitárias detectar e responder rapidamente a uma vasta gama de agentes patogénicos que partilham estruturas comuns, conhecidos como padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs). Exemplos destes incluem componentes da parede celular bacteriana como os lipopolissacáridos (LPS) e o ácido ribonucleico de cadeia dupla (RNA) produzido durante a infecção viral.
Uma função importante da imunidade inata é o recrutamento rápido de células imunitárias para sítios de infecção e inflamação através da produção de citocinas e quimiocinas (pequenas proteínas envolvidas na comunicação e recrutamento de células). A produção de citocinas durante a imunidade inata mobiliza muitos mecanismos de defesa em todo o corpo, ao mesmo tempo que activa respostas celulares locais a infecções ou lesões. As principais citocinas inflamatórias libertadas durante a resposta precoce à infecção bacteriana são: factor de necrose tumoral (TNF), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). Estas citocinas são fundamentais para iniciar o recrutamento celular e a inflamação local, que é essencial para a eliminação de muitos agentes patogénicos. Também contribuem para o desenvolvimento da febre. A produção desregulada de tais citocinas inflamatórias está frequentemente associada a doenças inflamatórias ou auto-imunes, tornando-as alvos terapêuticos importantes.
O sistema complemento é uma cascata bioquímica que funciona para identificar e opsonizar (revestir) bactérias e outros agentes patogénicos. Torna os agentes patogénicos susceptíveis à fagocitose, um processo pelo qual as células imunitárias engolfam micróbios e removem os detritos celulares, e também mata directamente alguns agentes patogénicos e células infectadas. A acção fagocitária da resposta imunitária inata promove a eliminação de células mortas ou complexos de anticorpos e remove substâncias estranhas presentes em órgãos, tecidos, sangue e linfa. Pode também activar a resposta imunitária adaptativa através da mobilização e activação de células presentes no antigénio (APCs) (discutido mais tarde) .
Células numerosas estão envolvidas na resposta imunitária inata tais como fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, mastócitos, basófilos, eosinófilos, células assassinas naturais (NK) e células linfóides inatas. Os fagócitos são subdivididos em dois tipos de células principais: neutrófilos e macrófagos. Estas duas células partilham uma função semelhante: engolir (fagocitose) micróbios e matá-los através de múltiplas vias bactericidas. Para além das suas propriedades fagocitárias, os neutrófilos contêm grânulos e vias enzimáticas que ajudam na eliminação de micróbios patogénicos. Ao contrário dos neutrófilos (que são células de vida curta), os macrófagos são células de vida longa que não só desempenham um papel na fagocitose, como também estão envolvidos na apresentação de antigénio às células T (ver Fig. 1) .
Características e função das células envolvidas na imunidade inata . *Células de pó (dentro do alvéolo pulmonar), histiócitos (tecido conjuntivo), células Kupffer (fígado), células microgliais (tecido neural), células epiteliais (granulomas), osteoclastos (osso), células mesangianas (rim)
Células dendríticas também fagocitárias e funcionam como APC, iniciando a resposta imunitária adquirida e actuando como importantes mensageiros entre imunidade inata e adaptativa. Os mastócitos e os basófilos partilham muitas características salientes um com o outro, e ambos são instrumentais na iniciação de respostas inflamatórias agudas, tais como as observadas em alergia e asma. Os mastócitos também têm funções importantes como “células sentinela” imunitárias e são produtores precoces de citocinas em resposta a infecções ou lesões. Ao contrário dos mastócitos, que geralmente residem no tecido conjuntivo que envolve os vasos sanguíneos e são particularmente comuns nas superfícies das mucosas, os basófilos residem na circulação. Os eosinófilos são granulócitos que possuem propriedades fagocitárias e desempenham um papel importante na destruição de parasitas que são frequentemente demasiado grandes para serem fagocitados. Juntamente com mastócitos e basófilos, também controlam mecanismos associados à alergia e à asma. As células assassinas naturais (NK) desempenham um papel importante na rejeição de tumores e na destruição de células infectadas por vírus. A destruição de células infectadas é conseguida através da libertação de perfurações e granzimas (proteínas que causam lise das células alvo) a partir de grânulos de células NK que induzem apoptose (morte celular programada) . As células NK são também uma importante fonte de outra citocina, interferon-gama (IFN-γ), que ajuda a mobilizar os APC e a promover o desenvolvimento de imunidade anti-viral eficaz. As células linfóides inatas (ILCs) desempenham um papel mais regulador. Dependendo do seu tipo (i.e, ILC-1, ILC-2, ILC-3), produzem selectivamente citocinas tais como IL-4, IFN-γ e IL-17 que ajudam a dirigir a resposta imunitária adequada a agentes patogénicos específicos e contribuem para a regulação imunitária nesse tecido.
As principais características e funções das células envolvidas na resposta imunitária inata estão resumidas na Fig. 1.
Imunidade adaptativa
O desenvolvimento da imunidade adaptativa é auxiliado pelas acções do sistema imunitário inato, e é crítico quando a imunidade inata é ineficaz na eliminação de agentes infecciosos. As principais funções da resposta imunitária adaptativa são: o reconhecimento de antigénios específicos “não auto”, distinguindo-os dos antigénios “auto”; a geração de vias de efeito imunológico específicas do agente patogénico que eliminam agentes patogénicos específicos ou células infectadas pelo agente patogénico; e o desenvolvimento de uma memória imunológica que pode eliminar rapidamente um agente patogénico específico, caso ocorram infecções subsequentes. As respostas imunitárias adaptativas são a base para uma imunização eficaz contra doenças infecciosas. As células do sistema imunitário adaptativo incluem: células T específicas de antigénios, que são activadas para proliferar através da acção dos APCs, e células B que se diferenciam em plasmócitos para produzir anticorpos.
células T e APCs
células T derivam de células estaminais hematopoiéticas na medula óssea e, após a migração, amadurecem no timo. Estas células exprimem uma série de receptores únicos de ligação antigénica na sua membrana, conhecidos como receptores de células T (TCR). Cada célula T expressa um único tipo de TCR e tem a capacidade de proliferar e diferenciar rapidamente se receber os sinais apropriados. Como mencionado anteriormente, as células T requerem a acção dos APCs (geralmente células dendríticas, mas também macrófagos, células B, fibroblastos e células epiteliais) para reconhecer um antigénio específico.
As superfícies dos APCs exprimem um grupo de proteínas conhecido como o maior complexo de histocompatibilidade (MHC). Os MHC são classificados ou como classe I (também denominados antigénio leucocitário humano A, B e C) que se encontram em todas as células nucleadas, ou classe II (também denominados HLA DP, DQ e DR) que se encontram apenas em determinadas células do sistema imunitário, incluindo macrófagos, células dendríticas e células B. As moléculas MHC de classe I apresentam péptidos endógenos (intracelulares), enquanto que as moléculas de classe II nos APC apresentam péptidos exógenos (extracelulares) às células T. A proteína MHC apresenta fragmentos de antigénios (peptídeos) quando uma célula está infectada com um patogéneo intracelular, tal como um vírus, ou tem proteínas ou organismos estranhos fagocitosedados .
células T têm uma vasta gama de TCRs únicos que se podem ligar a peptídeos estranhos específicos. Durante o desenvolvimento do sistema imunitário, as células T que reagiriam aos antigénios normalmente encontrados no nosso corpo são largamente eliminadas. As células T são activadas quando se deparam com um APC que digeriu um antigénio e está a exibir os fragmentos correctos de antigénio (peptídeos) ligados às suas moléculas MHC. As oportunidades para as células T correctas estarem em contacto com um APC que carregue o complexo MHC peptídeo apropriado são aumentadas pela circulação das células T por todo o corpo (através do sistema linfático e da corrente sanguínea) e a sua acumulação (juntamente com os APCs) nos gânglios linfáticos. O complexo MHC-antigénio activa o TCR e a célula T segrega citocinas que controlam ainda mais a resposta imunitária. Este processo de apresentação de antigénios estimula as células T a diferenciarem-se principalmente em células T citotóxicas (células CD8+) ou células T-helper (células Th) (células CD4+) (ver fig. 2). As células T citotóxicas CD8+ estão primariamente envolvidas na destruição de células infectadas por agentes estranhos, tais como vírus, e na morte de células tumorais que exprimem antigénios apropriados. São activadas pela interacção do seu TCR com o peptídeo ligado a moléculas MHC classe I. A expansão clonal das células T citotóxicas produz células effector que libertam substâncias que induzem a apoptose das células alvo. Após a resolução da infecção, a maioria das células efetoras morrem e são eliminadas por fagócitos. Contudo, algumas destas células são retidas como células de memória que podem rapidamente diferenciar-se em células efectoras em encontros subsequentes com o mesmo antigénio .
(figura adaptada das imagens disponíveis em: http://en.wikipedia.org/wiki/Image:B_cell_activation.png e http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Antigen_presentation.svg)
CD4+As células desempenham um papel importante no estabelecimento e maximização da resposta imunitária. Estas células não têm actividade citotóxica ou fagocitária, e não podem matar directamente células infectadas ou agentes patogénicos claros. No entanto, elas “mediam” a resposta imunitária, dirigindo outras células para realizar estas tarefas e regulam o tipo de resposta imunitária que se desenvolve. Estas células são activadas através do reconhecimento de TCR do antigénio ligado a moléculas MHC de classe II. Uma vez activadas, as células Th libertam citocinas que influenciam a actividade de muitos tipos de células, incluindo os APCs que as activam.
Os tipos siderais de respostas das células Th podem ser induzidos por um APC, sendo as Th1, Th2 e Th17 as mais frequentes. A resposta Th1 é caracterizada pela produção de IFN-γ que activa as actividades bactericidas dos macrófagos e aumenta a imunidade antiviral, bem como a imunidade a outros agentes patogénicos intracelulares. As citocinas derivadas de Th1 também contribuem para a diferenciação das células B para fazer anticorpos opsonizadores que aumentam a eficiência dos fagócitos. Uma resposta Th1 inadequada está associada a certas doenças auto-imunes.
A resposta Th2 é caracterizada pela libertação de citocinas (IL-4, 5 e 13) que estão envolvidas no desenvolvimento de células B produtoras de anticorpos imunoglobulina E (IgE), bem como no desenvolvimento e recrutamento de mastócitos e eosinófilos que são essenciais para respostas eficazes contra muitos parasitas. Além disso, aumentam a produção de certas formas de IgG que ajudam a combater a infecção bacteriana. Como mencionado anteriormente, os mastócitos e os eosinófilos são fundamentais para o início de respostas inflamatórias agudas, tais como as observadas em alergias e asma. Os anticorpos IgE estão também associados a reacções alérgicas (ver Quadro 2). Portanto, um desequilíbrio da produção de citocinas Th2 está associado ao desenvolvimento de condições atópicas (alérgicas). As células Th17 têm sido descritas mais recentemente. Caracterizam-se pela produção de citocinas da família das IL-17, e estão associadas a respostas inflamatórias contínuas, particularmente em infecções e doenças crónicas. Tal como as células T citotóxicas, a maioria das células Th morrerá após a resolução da infecção, restando algumas como células Th de memória .
Um subconjunto da célula T CD4+, conhecida como célula T reguladora (T reg), também desempenha um papel na resposta imunitária. As células T reg limitam e suprimem as respostas imunitárias e, assim, podem funcionar para controlar as respostas aberrantes aos auto-antigénios e ao desenvolvimento de doenças auto-imunes. As células T reg também podem ajudar na resolução de respostas imunitárias normais, uma vez que os agentes patogénicos ou antigénios são eliminados. Estas células também desempenham um papel crítico no desenvolvimento da “tolerância imunitária” a certos antigénios estranhos, tais como os encontrados nos alimentos.
células B
células B surgem de células estaminais hematopoiéticas na medula óssea e, após a maturação, deixam a medula exprimir um receptor único de ligação antigénica na sua membrana. Ao contrário das células T, as células B podem reconhecer os antigénios directamente, sem necessidade de APC, através de anticorpos únicos expressos na sua superfície celular. A principal função das células B é a produção de anticorpos contra antigénios estranhos, o que requer a sua maior diferenciação. Em determinadas circunstâncias, as células B podem também actuar como APCs.
Quando activadas por antigénios estranhos aos quais têm um receptor específico de antigénios, as células B sofrem proliferação e diferenciam-se em células plasmáticas secretoras de anticorpos ou células B de memória (ver Fig. 2). As células B de memória são sobreviventes “de longa duração” de infecções passadas e continuam a exprimir receptores de ligação antigénica. Estas células podem ser chamadas a responder rapidamente, produzindo anticorpos e eliminando um antigénio após a reexposição. As células plasmáticas, por outro lado, são células de vida relativamente curta que muitas vezes sofrem apoptose quando o agente incitador que induziu a resposta imunitária é eliminado. No entanto, estas células produzem grandes quantidades de anticorpos que entram na circulação e tecidos que fornecem protecção eficaz contra agentes patogénicos.
Dadas as suas funções na produção de anticorpos, as células B desempenham um papel importante na resposta imunitária humoral ou mediada por anticorpos (por oposição à resposta imunitária mediada por células, que é governada principalmente por células T) .