Hipersensibilidade
Reacções de hipersensibilidade (imediatas) da Classe I incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema e relatos de anafilaxia foram recebidos no período pós-comercialização. Casos de anafilaxia e angioedema envolvendo a laringe, glote, lábios e pálpebras foram relatados em doentes após a ingestão da primeira dose ou das doses subsequentes de Trileptal. Se um paciente desenvolver estas reacções após tratamento com Trileptal, o medicamento deve ser descontinuado e deve ser iniciado um tratamento alternativo.
Os doentes que tenham apresentado reacções de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados de que aproximadamente 25-30 % destes doentes podem sofrer reacções de hipersensibilidade (por exemplo, reacções cutâneas graves) com Trileptal (ver secção 4.8).
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, também podem ocorrer em doentes sem historial de hipersensibilidade à carbamazepina. Tais reacções podem afectar a pele, o fígado, o sangue e o sistema linfático ou outros órgãos, individualmente ou em conjunto, no contexto de uma reacção sistémica (ver secção 4.8). Em geral, se sinais e sintomas sugestivos de reacções de hipersensibilidade ocorrerem, Trileptal deve ser retirado imediatamente.
Efeitos dermatológicos
Reacções dermatológicas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, têm sido relatados muito raramente em associação com o uso de Trileptal. Os doentes com reacções dermatológicas graves podem necessitar de hospitalização, uma vez que estas condições podem ser fatais e muito raramente fatais. Os casos associados ao trileptal ocorreram tanto em crianças como em adultos. O tempo médio para o início foi de 19 dias. Foram relatados vários casos isolados de recorrência da grave reacção cutânea quando rechaçados com Trileptal. Os doentes que desenvolvem uma reacção cutânea com Trileptal devem ser prontamente avaliados e o Trileptal retirado imediatamente, a menos que a erupção cutânea não esteja claramente relacionada com drogas. Em caso de retirada do tratamento, deve ser considerada a substituição de Trileptal por outra terapia antiepiléptica para evitar convulsões de retirada. O Trileptal não deve ser reiniciado em doentes que interromperam o tratamento devido a uma reacção de hipersensibilidade (ver secção 4.3).
HLA-B*1502 alelo – em chineses Han, tailandeses e outras populações asiáticas
HLA-B*1502 em indivíduos de origem Han chinesa e tailandesa demonstrou estar fortemente associado ao risco de desenvolver as reacções cutâneas graves conhecidas como síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/ necrólise epidérmica tóxica (TEN) quando tratados com carbamazepina. A estrutura química da oxcarbazepina é semelhante à da carbamazepina, e é possível que os doentes que são positivos para HLA-B*1502 também possam estar em risco de SJS/TEN após tratamento com oxcarbazepina. Existem alguns dados que sugerem que tal associação existe para a oxcarbazepina. A prevalência de portador de HLA-B*1502 é de cerca de 10% nas populações Han chinesa e tailandesa. Sempre que possível, estes indivíduos devem ser rastreados para este alelo antes de iniciar o tratamento com carbamazepina ou uma substância activa quimicamente relacionada. Se os doentes destas origens forem testados positivos para o alelo HLA-B*1502, o uso de oxcarbazepina pode ser considerado se se pensar que os benefícios excedem os riscos.
Por causa da prevalência deste alelo noutras populações asiáticas (por exemplo, acima de 15% nas Filipinas e Malásia), podem ser considerados testes geneticamente em populações de risco para a presença do HLA-B*1502.
A prevalência do alelo HLA-B*1502 é negligenciável, por exemplo, em populações europeias, africanas, hispânicas amostradas, e em japoneses e coreanos (< 1%).
Frequências únicas referem-se à percentagem de cromossomas na população que transporta um dado alelo. Uma vez que uma pessoa transporta duas cópias de cada cromossoma, mas mesmo uma cópia do alelo HLA-B*1502 pode ser suficiente para aumentar o risco de SJS, a percentagem de pacientes que podem estar em risco é quase o dobro da frequência do alelo.
HLA-A*3101 alelo – descendência europeia e populações japonesas
Há alguns dados que sugerem que o HLA-A*3101 está associado a um risco acrescido de reacções adversas cutâneas induzidas por carbamazepina, incluindo SJS, TEN, erupção cutânea com eosinofilia (DRESS), ou pustulose exantemaciante aguda menos grave (AGEP) e erupção cutânea maculopapular em pessoas de ascendência europeia e japonesa.
A frequência do alelo HLA-A*3101 varia muito entre as populações étnicas. O alelo HLA-A*3101 tem uma prevalência de 2 a 5% nas populações europeias e cerca de 10% na população japonesa.
A presença do alelo HLA-A*3101 pode aumentar o risco de reacções cutâneas induzidas pela carbamazepina (na sua maioria menos graves) de 5,0% na população geral para 26,0% entre indivíduos de ascendência europeia, enquanto que a sua ausência pode reduzir o risco de 5,0% para 3,8%.
HLA-A*3101 alelo – Outras descidas
A frequência deste alelo é estimada em menos de 5% na maioria das populações australianas, asiáticas, africanas e norte-americanas, com algumas excepções dentro de 5 a 12%. A frequência acima de 15% foi estimada em alguns grupos étnicos na América do Sul (Argentina e Brasil), América do Norte (Estados Unidos Navajo e Sioux, e México Sonora Seri) e Sul da Índia (Tamil Nadu) e entre 10% a 15% em outras etnias nativas nestas mesmas regiões.
Frequências únicas referem-se à percentagem de cromossomas na população que transporta um determinado alelo. Uma vez que uma pessoa transporta duas cópias de cada cromossoma, mas mesmo uma cópia do alelo HLA-A*3101 pode ser suficiente para aumentar o risco de SJS, a percentagem de doentes que podem estar em risco é quase o dobro da frequência do alelo.
Não há dados suficientes que sustentem uma recomendação para o rastreio de HLA-A*3101 antes de iniciar o tratamento com carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados.
Se se souber que pacientes de origem europeia ou japonesa são positivos para o alelo HLA-A*3101, o uso de carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados pode ser considerado se se pensar que os benefícios excedem os riscos.
Limitação do rastreio genético
Os resultados do rastreio genético nunca devem substituir a vigilância clínica e a gestão do paciente apropriadas. Muitos doentes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados com Trileptal não desenvolverão SJS/TEN, e doentes negativos para HLA-B*1502 de qualquer etnia podem ainda desenvolver SJS/TEN. O mesmo se aplica à HLA-A*3101 no que diz respeito ao risco de SJS, TEN, DRESS, AGEP ou erupção cutânea maculopapular. O desenvolvimento destas reacções adversas cutâneas graves e a sua morbilidade relacionada devido a outros factores possíveis, tais como dose de DEA, conformidade, medicamentos concomitantes, co-morbilidades, e o nível de monitorização dermatológica não foram estudados.
Informação para profissionais de saúde
Se forem realizados testes para a presença do alelo HLA-B*1502, recomenda-se a genotipagem de alta resolução “HLA-B*1502”. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-B*1502 forem detectados, e negativo se nenhum alelo HLA-B*1502 for detectado. Da mesma forma, se for realizado o teste para a presença do alelo HLA-A*3101, recomenda-se a “genotipagem HLA-A*3101” de alta resolução. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-A*3101 forem detectados, e negativo se não forem detectados alelos HLA-A*3101.
Risco de agravamento da convulsão
Risco de agravamento da convulsão foi relatado com Trileptal. O risco de agravamento da apreensão é visto especialmente em crianças, mas também pode ocorrer em adultos. Em caso de agravamento da convulsão, Trileptal deve ser descontinuado.
Hiponatraemia
Níveis de sódio do soro inferiores a 125 mmol/l, geralmente assintomáticos e sem necessidade de ajustamento da terapia, foram observados em até 2,7% dos doentes tratados com Trileptal. A experiência de ensaios clínicos mostra que os níveis séricos de sódio voltaram ao normal quando a dosagem de Trileptal foi reduzida, interrompida ou o paciente foi tratado de forma conservadora (por exemplo, ingestão restrita de líquidos). Em doentes com condições renais pré-existentes associadas a baixos níveis de sódio (por exemplo, síndrome de secreção inadequada de ADH) ou em doentes tratados concomitantemente com medicamentos que reduzem o sódio (por exemplo, diuréticos, desmopressina), bem como AINEs (por exemplo, indometacina), os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes de se iniciar a terapia. Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente duas semanas e depois a intervalos mensais durante os primeiros três meses durante a terapia, ou de acordo com a necessidade clínica. Estes factores de risco podem aplicar-se especialmente a doentes idosos. Para os doentes em terapia Trileptal, ao iniciar a terapêutica com medicamentos para a redução do sódio, deve seguir-se a mesma abordagem para as verificações do sódio. Em geral, se ocorrerem sintomas clínicos sugestivos de hiponatraemia na terapêutica Trileptal (ver secção 4.8), a medição do sódio sérico pode ser considerada. Outros doentes podem ter os níveis séricos de sódio avaliados como parte dos seus estudos laboratoriais de rotina.
Todos os doentes com insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca secundária devem ter medições de peso regulares para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou de agravamento do estado cardíaco, os níveis séricos de sódio devem ser verificados. Se for observada hiponatraemia, a restrição da água é uma contra-medida importante. Como a oxcarbazepina pode, muito raramente, conduzir a perturbações da condução cardíaca, os doentes com perturbações da condução pré-existentes (por exemplo, bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser acompanhados cuidadosamente.
Hipotiroidismo
Hipotiroidismo é uma reacção adversa (com frequência “não conhecida”, ver secção 4.8) de oxcarbazepina. Considerando a importância das hormonas tiroideias no desenvolvimento das crianças após o nascimento, recomenda-se a monitorização da função tiroidiana na faixa etária pediátrica enquanto se estiver em terapia trileptal.
Função hepática
Muitos casos raros de hepatite foram relatados, que na maioria dos casos foram resolvidos favoravelmente. Quando se suspeita de um evento hepático, a função hepática deve ser avaliada e deve ser considerada a descontinuação do Trileptal. Deve ter-se cuidado no tratamento de pacientes com grave insuficiência hepática (ver secção 4.2 e 5.2).
Função renal
Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min), deve ter-se cuidado durante o tratamento com Trileptal, especialmente no que diz respeito à dose inicial e à titulação da dose. A monitorização do nível plasmático de MHD pode ser considerada (ver secção 4.2 e 5.2).
Efeitos hematológicos
Muitos relatos raros de agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia foram observados em doentes tratados com Trileptal durante a experiência pós-comercialização (ver secção 4.8).
Descontinuação do medicamento deve ser considerada se alguma evidência de depressão significativa da medula óssea se desenvolver.
Comportamento suicida
Suicida ideação e comportamento têm sido relatados em doentes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise de ensaios aleatórios controlados por placebo de medicamentos anti-epilépticos também mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco de oxcarbazepina.
Por isso, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas e o tratamento adequado deve ser considerado. As pacientes (e os cuidadores de pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.
Conceptivos hormonais
As pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser avisadas de que o uso simultâneo de Trileptal com contraceptivos hormonais pode tornar este tipo de contraceptivo ineficaz (ver secção 4.5). Recomenda-se a utilização de formas não-hormonais adicionais de contracepção ao usar Trileptal.
Álcool
Cautela deve ser exercida se o álcool for tomado em combinação com a terapia Trileptal, devido a um possível efeito sedativo aditivo.
Retirada
Como com todos os medicamentos antiepilépticos, Trileptal deve ser retirado gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência de convulsões.
Monitorização dos níveis plasmáticos
Embora as correlações entre a dosagem e os níveis plasmáticos de oxcarbazepina, e entre os níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade sejam bastante ténues, a monitorização dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes situações, a fim de excluir a não conformidade ou em situações em que seja de esperar uma alteração na depuração do MHD, incluindo
– alterações na função renal (ver deficiência renal na secção 4.2).
– gravidez (ver secção 4.6 e 5).
– uso concomitante de medicamentos indutores de enzimas hepáticas (ver secção 4.5).