Tratamento de pacientes com melanoma em fase avançada (fase IV) tem continuado a melhorar apesar dos desafios. A quimioterapia é utilizada com menos frequência devido aos medicamentos mais eficazes que foram desenvolvidos, incluindo imunoterapia e inibidores de BRAF e MEK.
Dacarbazina agente único (DTIC) produz apenas uma taxa de resposta de 10-15%. Dois regimes de combinação que em tempos foram comumente utilizados no tratamento de doentes com melanoma em fase avançada são a cisplatina, a vinblastina, e o DTIC (CVD), e o regime Dartmouth, que consiste em cisplatina, DTIC, carmustina, e tamoxifeno. No entanto, uma meta-análise descobriu que a força das provas não suporta a adição de tamoxifeno a regimes combinados de quimioterapia. Devido ao aumento da toxicidade, não é utilizado actualmente.
Dacarbazine
Dacarbazine foi o primeiro medicamento aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do melanoma metastático. Nos estudos iniciais com a dacarbazina, a taxa de resposta global foi de 22%, sem qualquer impacto na sobrevivência. Num estudo fase III da dacarbazina em comparação com a temozolomida, a taxa de resposta foi de 12% contra 13%, respectivamente. Com base neste estudo, e na maior facilidade de administração de temozolomida versus dacarbazina (oral versus intravenosa), a maioria dos oncologistas prefere a temozolomida como medicamento de quimioterapia de primeira linha para o melanoma.
Interleucina 2
O segundo medicamento aprovado pela FDA para o tratamento do melanoma metastático foi a interleucina-2 (IL-2), uma hormona recombinante do sistema imunitário originalmente descrita como um factor de crescimento derivado de células T e utilizada como terapia de destruição celular activada por linfócitos.
Uma análise conjunta de 270 doentes tratados com uma dose elevada de IL-2 bolus (600.000-720.000 unidades/kg cada 8 horas durante 5 dias) resultou numa taxa de resposta objectiva de 16% (resposta completa de 6%) com a melhor resposta em doentes com tecido mole e metástases pulmonares. A sobrevida mediana global foi de 11,4 meses.
O tratamento foi bastante tóxico, com alguns pacientes a necessitarem de apoio da unidade de cuidados intensivos. As toxidades mais comuns incluíam hipotensão (45%), vómitos (37%), diarreia (32%), e oligúria (39%). Consequentemente, esta terapia é oferecida apenas em centros que tenham pessoal e instalações adequadamente treinados. Para se qualificarem para a terapia IL-2, os pacientes devem ter resultados normais em testes de função pulmonar, imagiologia cerebral, e testes de stress cardíaco, mais função renal e hepática adequada.
Carboplatina e paclitaxel
Carboplatina e paclitaxel foram testados em dois pequenos estudos de fase II, e quando usados em combinação com sorafenibe, a taxa de resposta foi de 11-17%. Este regime está por vezes a ser utilizado por clínicos na prática clínica devido à menor toxicidade do que a dacarbazina e também como regime de segunda ou terceira linha.
No entanto, um estudo aleatório, controlado por placebo de fase III, realizado por Hauschild et al. descobriu que a adição de sorafenibe a carboplatina e paclitaxel não melhorou o resultado em doentes com melanoma de fase III ou IV não previsível; estes investigadores recomendam contra esta combinação na segunda linha para doentes com melanoma avançado.
Tratamento do melanoma com mutações de BRAF
Mutações de BRAF estão presentes em 60% dos melanomas. A detecção desta mutação é importante antes de iniciar o tratamento em qualquer paciente com melanoma. Num ensaio multicêntrico, fase I, de dose-escalação, 32 pacientes com melanoma metastático que tinham uma mutação de BRAF foram tratados com vemurafenibe (PLX4032). Dois pacientes tiveram uma resposta completa e 24 tiveram uma resposta parcial.
Tratamento de primeira linha de pacientes com BRAF V600 do tipo selvagem ou mutação-positiva, não previsível ou com melanoma metastático é com nivolumab como monoterapia ou em combinação com ipilimumab.
Vemurafenib (Zelboraf) foi aprovado pela FDA em Agosto de 2011. É um inibidor de algumas formas mutantes de BRAF serina-teronina quinase, incluindo BRAF -V600E. Este agente é indicado para o tratamento de melanoma não previsível ou metastático com mutação de BRAF-V600, tal como detectado pelo Teste de Mutação de BRAF 4800 BRAF V600 (Roche Molecular Systems). O Vemurafenibe não foi estudado com melanoma BRAF do tipo selvagem.
Em Maio de 2013 o dabrafenibe (Taflinar) aprovado pela FDA, um inibidor de BRAF da mesma classe que o vemurafenibe, para pacientes com melanoma não previsível ou metastático com mutação BRAF V600E confirmada pelo teste de mutação THxID BRAF. Num ensaio controlado multicêntrico, aberto, fase III randomizado, o tratamento com dabrafenibe melhorou significativamente a sobrevivência sem progressão em doentes com melanoma metastático com BRAF modificado, em comparação com a dacarbazina (5,1 vs 2,7 mo).
Os resultados do ensaio da fase III para o virurafenibe inibidor de BRAF incluíram uma redução relativa de 63% no risco de morte, bem como uma redução relativa de 74% no risco de progressão tumoral em doentes com melanoma metastático previamente não tratado com a mutação do BRAF V600E em comparação com a dacarbazina.
Além disso, a taxa de sobrevivência global aos 6 meses no grupo vemurafenibe foi de 84%, contra 64% no grupo da dacarbazina. Apesar do curto período de seguimento, estes resultados têm implicações clínicas significativas, pois, dos 40-60% de melanomas cutâneos com mutações de BRAF anteriormente mencionados, cerca de 90% envolvem a mutação de BRAF V600E. Além disso, foi observada uma resposta ao virurafenibe em quatro de 10 pacientes com a mutação BRAF V600K, sugerindo sensibilidade desta variante de mutação ao virurafenibe.
Vemurafenib foi geralmente bem tolerado, com eventos cutâneos (carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, ou ambos; todos foram tratados com simples excisão), artralgia, fadiga, e fotossensibilidade os eventos adversos mais comuns; tais eventos levaram à modificação ou interrupção da dose em 38% dos pacientes. Os eventos adversos observados com dacarbazina foram principalmente fadiga, náuseas, vómitos e neutropenia e levaram à modificação ou interrupção da dose em 16% dos doentes.
Dabrafenib foi demonstrado que melhora significativamente a sobrevivência sem progressão em comparação com a dacarbazina (5,1 vs 2,7 mo) em doentes com melanoma metastático mutado por BRAF num ensaio controlado multicêntrico, aberto, fase III aleatorizado.
Trametinib (Mekinist) é um inibidor de cinase (MEK) extracelular activado por mitogen, com sinal extracelular regulado, que foi aprovado pela FDA em Maio de 2013 para o melanoma não-degradável ou metastático com mutações BRAF V600E ou V600K, confirmado pelo teste de mutação THxID BRAF. A aprovação foi baseada num ensaio de rótulo aberto fase III em que a sobrevida mediana sem progressão foi de 4,8 meses com trametinibe versus 1,5 meses em doentes que receberam dacarbazina ou paclitaxel. Aos 6 meses, a taxa de sobrevivência global foi de 81% no grupo do trametinibe e de 67% no grupo da quimioterapia, apesar do crossover (hazard ratio for death, 0,54; intervalo de confiança de 95% , 0,32 a 0,92).
Em Janeiro de 2014, a FDA aprovou o trametinib para utilização em combinação com o dabrafenib para o tratamento de doentes com melanoma não previsível ou metastásico com mutações BRAF V600E ou V600K. A aprovação foi baseada na demonstração da taxa de resposta e da duração média da resposta num estudo da fase I/II. A mediana de sobrevivência sem progressão no grupo de dose completa 150 mg/2 mg foi de 9,4 meses em comparação com 5,8 meses no grupo de monoterapia dabrafenib (relação de risco para progressão ou morte, 0,39; 95% CI, 0,25 a 0,62). A taxa de resposta completa ou parcial com terapia combinada foi de 76% em comparação com 54% com monoterapia. A melhoria dos sintomas relacionados com a doença ou a sobrevivência global não foi demonstrada para esta combinação.
Em Novembro de 2015, a FDA aprovou o cobimetinibe, um inibidor de MEK1 e MEK2, para melanoma não previsível ou metastático em doentes com uma mutação BRAF V600E ou V600K, em combinação com vemurafenibe. A aprovação foi baseada em resultados em 495 pacientes com melanoma avançado do estudo coBRIM fase 3, no qual a sobrevida mediana sem progressão foi maior com cobimetinibe mais vemurafenibe do que com monoterapia com vemurafenibe (12,3 vs 7,2 meses; relação de perigo, 0,58; intervalo de confiança de 95%, 0,46 – 0,72). Além disso, a taxa de resposta objectiva foi mais elevada com a combinação do que apenas com o vemurafenibe (70% vs 50%; P < 0,0001).
A combinação de binimetinibe (Mektovi), um inibidor de MEK, mais encorafenibe (Braftovi), um inibidor de BRAF, foi aprovada pela FDA em Junho de 2018 para pacientes com melanoma não detectável ou metastático com uma mutação de BRAF V600E ou V600K. A aprovação foi baseada nos resultados da fase 3 do ensaio COLUMBUS, que demonstrou que a combinação duplicou a média de sobrevivência sem progressão em comparação com o vemurafenibe sozinho (14,9 meses versus 7,3 meses, respectivamente (P< 0,0001).
Tratamento do melanoma do tipo selvagem BRAF V600
A primeira escolha de tratamento de primeira linha para pacientes com melanoma do tipo selvagem BRAF V600, não previsível ou metastático é o nivolumab mais o ipilimumab.
Nivolumab (Opdivo), outro inibidor de PD-1, foi concedida aprovação acelerada em Dezembro de 2014 para o melanoma não previsível ou metastático e progressão da doença após tratamento com ipilimumab e, se a mutação de BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF. A aprovação foi baseada em resultados provisórios de um ensaio clínico aleatório em doentes com melanoma não previsível ou metastático que tinha progredido após o ipilimumabe. A análise provisória confirmou respostas objectivas em 38 dos primeiros 120 pacientes tratados com nivolumabe (31,7%; intervalo de confiança de 95% 23,5-40,8) contra cinco dos 47 pacientes que receberam a escolha de quimioterapia do investigador (10,6%; IC, 3,5-23,1).
A monoterapia nivolumab foi aprovada em Novembro de 2015 com base nos dados do ensaio CheckMate-066 da fase aleatória 3, que comparou a monoterapia nivolumab com dacarbazina no tratamento de primeira linha de 418 pacientes com melanoma de tipo selvagem BRAF avançado. Numa análise intercalar, a nivolumab demonstrou uma sobrevivência global superior, que foi o resultado primário. A taxa de sobrevivência global a 1 ano foi de 72,9% (95% CI, 65,5 a 78,9) no grupo nivolumab contra 42,1% (95% CI, 33,0 a 50,9) no grupo da dacarbazina.
Foi observado um benefício significativo com respeito à sobrevivência global no grupo nivolumab, em comparação com o grupo da dacarbazina (hazard ratio for death, 0,42; 99,79% CI, 0,25 a 0,73; P< 0,001). A sobrevivência sem progressão mediana foi também melhorada nos doentes tratados com nivolumab em comparação com a dacarbazina (5,1 vs 2,2 meses; HR, 0,43; P< 0,001).
A FDA aprovou o regime de combinação de nivolumab mais ipilimumab em 30 de Setembro de 2015 em doentes previamente não tratados com melanoma tipo BRAF V600 selvagem não previsível ou metastático. A aprovação foi baseada nos resultados do estudo CheckMate-069 da fase 2 Dos 142 pacientes inscritos, 109 tinham melanoma do tipo selvagem de BRAF e melanoma positivo de mutação de BRAF. O ponto final primário foi a taxa de resposta objectiva (ORR) nos doentes. Em doentes com melanoma do tipo selvagem BRAF tratados com o regime de combinação, a taxa de resposta global foi de 61% (95% CI: 48-71) em comparação com 11% (95% CI: 3-25) em doentes submetidos a monoterapia ipilimumab (P < 0,001).
Análise adicional mostrou que foram observadas respostas completas em 22% dos doentes. Foram observadas respostas parciais em 43% do grupo combinado e 11% do grupo de monoterapia ipilimumab. O grupo combinado teve uma redução de 60% no risco de progressão em comparação com o ipilimumabe sozinho (HR=0,40; 95% CI: 0,22-0,71; P < 0,002). A média PFS foi de 8,9 meses com a combinação (95% CI: 7,0, NA) e 4,7 meses só com ipilimumab (95% CI: 2,8-5,3).
Em estudos de farmacovigilância, a miocardite ocorreu em 0,27% dos doentes tratados com a combinação de ipilimumab e nivolumab. Johnson et al relataram miocardite fatal em dois doentes com melanoma que estavam a receber tratamento com ipilimumabe e nivolumabe. Ambos os pacientes desenvolveram miosite com rabdomiólise, instabilidade eléctrica cardíaca progressiva e refratária precoce, e miocardite com uma presença robusta de infiltrados de células T e macrófagos.
Em Janeiro de 2016, a indicação para nivolumabe foi expandida para incluir melanoma mutação-positivo, tornando o nivolumabe eficaz em todo o estado de BRAF.
Pembrolizumab
Programa de proteína PD-1 (PD-1) e o respectivo alvo PD-ligand 1 (PD-L1) são expressos na superfície das células T activadas em condições normais. A interacção PD-L1/PD-1 inibe a activação imunitária e reduz a actividade citotóxica das células T quando ligadas. Este ciclo de feedback negativo é essencial para manter respostas imunitárias normais e limita a actividade das células T para proteger as células normais durante a inflamação crónica. As células tumorais podem contornar a citotoxicidade mediada por células T, expressando a PD-L1 no próprio tumor ou nas células imunitárias infiltrantes do tumor, resultando na inibição da morte imunitária das células tumorais.
Em Setembro de 2014, a FDA concedeu aprovação acelerada para pembrolizumab (Keytruda). O pembrolizumab é o primeiro anticorpo monoclonal para a inibição da PD-1. Foi inicialmente indicado para melanoma não previsível ou metastático e progressão da doença após ipilimumabe e, se a mutação de BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF. A aprovação foi baseada em dados incluindo um estudo no qual aproximadamente 24% dos pacientes sofreram contracção tumoral.
Em Dezembro de 2015, a FDA aprovou o pembrolizumab como tratamento de primeira linha para o melanoma não previsível ou metastásico. A aprovação foi baseada no ensaio da fase 3 KEYNOTE-006. Os doentes com melanoma avançado foram randomizados para receberem pembrolizumab 10 mg/kg a cada 2wk ou a cada 3wk, ou 4 doses de ipilimumab (3 mg/kg a cada 3wk). A sobrevivência sem progressão para os grupos pembrolizumab foi de 47,3% e 46,4% respectivamente e 26,5% para o ipilimumab. Note-se que o ensaio utilizou uma dose de pembrolizumab mais elevada do que a dose aprovada pela FDA, que é de 2 mg/kg a cada 3 wk.
Ipilimumab
Ipilimumab é um inibidor da proteína associada ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4). É um anticorpo humanizado dirigido a um receptor de down-regulatório em células T activadas. O mecanismo de acção proposto é a inibição da inactivação das células T, permitindo a expansão de células T citotóxicas específicas de melanoma naturalmente desenvolvidas.
Ipilimumab demonstrou uma promessa notável em doentes com melanoma metastático. Os ensaios clínicos para monoterapia e em combinação com outras imunoterapias e vacinas foram concluídos ou estão actualmente em curso. O ipilimumabe foi aprovado pela FDA em Março de 2011 para o melanoma incontestável ou metastático. Em Julho de 2017, o ipilimumabe foi aprovado em adolescentes com 12 anos ou mais para o tratamento de melanoma inconectável ou metastático.
Hodi et al reportaram uma melhoria da sobrevivência com ipilimumabe em doentes com melanoma metastático. Num estudo de fase III, 676 pacientes com melanoma não detectável de fase III ou IV cuja doença tinha progredido enquanto recebiam terapia para doença metastática foram aleatoriamente atribuídos numa proporção de 3:1:1 a ipilimumabe mais uma vacina com glicoproteína 100 (gp100) peptídeo, ipilimumabe, ou gp100 sozinho. O ipilimumabe era administrado na dose de 3 mg/kg e era administrado com ou sem gp100 de 3 em 3 semanas para até 4 tratamentos; subsequentemente, os doentes recebiam terapia de reindução.
A média de sobrevivência global foi de 10 meses em doentes que receberam ipilimumab mais gp100, em comparação com 6,4 meses naqueles que receberam gp100 sozinhos. Não houve diferença na sobrevivência no outro braço ipilimumab em comparação com o braço ipilimumab mais gp100. Devido a estas descobertas, o ipilimumabe foi aprovado como tratamento para o melanoma metastásico.
Num estudo de fase 3 de ipilimumab e dacarbazina em comparação com a dacarbazina e placebo, a sobrevivência em doentes com melanoma metastático foi melhorada em 2 meses (11 mo vs 9 mo) no braço do ipilimumab; contudo, esses doentes tinham mais toxicidade de grau 3 e 4.
No ensaio MDX010-20, os investigadores avaliaram eventos adversos imunológicos (EA) em 676 pacientes previamente tratados para o melanoma metastático que foram designados aleatoriamente para receber 1 dos 3 regimes de tratamento seguintes (numa proporção de 3:1:1): (1) ipilimumabe mais gp100; (2) ipilimumabe mais placebo; ou (3) gp100 mais placebo. A maioria das EAs relacionadas com a imunidade desenvolveu-se no prazo de 12 semanas após a dosagem inicial, normalmente resolvendo-se em 6-8 semanas. Menos de 10% dos doentes que receberam qualquer tratamento com ipilimumabe experimentaram uma EA relacionada com a imunidade mais de 70 dias após a sua última dose de droga, e todas estas EA foram de grau 1 ou 2 em gravidade. A maioria das EAs relacionadas com a imunidade, mesmo eventos de grau 3/4, foram prontamente geridas com monitorização e terapia precoce com corticosteróides; apenas 5 pacientes necessitaram de infliximab para EAs gastrointestinais, e todos os 5 subsequentemente melhoraram.
A FDA aprovou o regime de combinação de nivolumab mais ipilimumab em 30 de Setembro de 2015 em doentes previamente não tratados com BRAF V600 tipo selvagem, melanoma não previsível ou metastático. Além disso, é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma cutâneo com envolvimento patológico de gânglios linfáticos regionais >1 mm que tenham sido submetidos a ressecção completa, incluindo linfadenectomia total.
O uso de inibidores do ponto de controlo imunitário para o tratamento do melanoma avançado evoluiu para além das monoterapias para estratégias de combinação. Esta abordagem combinada resulta em taxas de resposta de cerca de 60% e sobrevivência sem progressão superior em comparação com a monoterapia ipilimumab (mediana de 11,5 versus 2,9 meses).
Ipilimumab também é aprovado no cenário adjuvante. Ver terapia adjuvante, acima.
Nivolumab e ipilimumab combinados
Nivolumab e ipilimumab têm actividade complementar no melanoma metastático. No estudo CheckMate 067, um ensaio aleatório, duplo-cego, multicêntrico, fase 3 em 945 pacientes previamente não tratados com melanoma metastático, nivolumab combinado com ipilimumab e nivolumab sozinho resultou numa sobrevivência sem progressão significativamente mais longa do que o ipilimumab sozinho; nos pacientes com tumores PD-L1-negativos, a terapia combinada foi mais eficaz do que qualquer um dos agentes sozinho.
Em 5 anos de seguimento de CheckMate 067 pacientes, a sobrevivência global foi de 52% no grupo nivolumab-plus-ipilimumab, em comparação com 44% no grupo nivolumab e 26% no grupo ipilimumab. A sobrevida global mediana foi superior a 60,0 meses (mediana não alcançada) no grupo nivolumab-plus-ipilimumab, 36,9 meses no grupo nivolumab, e 19,9 meses no grupo ipilimumab. As taxas de risco de morte foram de 0,52 com nivolumab mais ipilimumab vs. ipilimumab, e 0,63 com nivolumab vs. ipilimumab.97 As directrizes actuais da Rede Nacional Global do Cancro incluem nivolumab mais ipilimumab como uma das opções terapêuticas preferidas na primeira linha para o melanoma inconfessável ou maligno.
Radiação de feixe externo
O cérebro é um local comum de metástase em melanoma maligno. As metástases cerebrais estão associadas a um mau prognóstico. A gestão das metástases cerebrais pode ser difícil devido à rápida progressão da doença e à resistência às terapias convencionais. A radiocirurgia estereotáxica é cada vez mais utilizada em pacientes com um número limitado de metástases; é menos invasiva do que a craniotomia. A radiação de feixe externo por si só parece eficaz na palpação dos sintomas. A quimioterapia por si só é relativamente ineficaz, embora a combinação da quimioterapia com a radiação de feixe externo esteja a ser investigada.
KIT terapia inibidora
Num ensaio de fase II multicêntrico, a terapia orientada com imatinibe foi uma opção de tratamento eficaz em pacientes com melanoma avançado abrigando mutações ou amplificação do KIT proto-oncogene. De 50 pacientes com melanomas resultantes de acral, mucosa, ou locais cronicamente danificados pelo sol com alterações do KIT, 24 pacientes avaliados com KIT -mutante (n = 8), KIT – melanoma amplificado (n = 11), ou ambos (n = 5) foram tratados com imatinibe. Sete destes 24 pacientes obtiveram uma resposta parcial à terapia, com cinco respostas de pacientes confirmadas em estudos de imagem subsequentes, para uma taxa de resposta global confirmada de 21%.
Estes resultados reforçam resultados semelhantes em dois estudos anteriores.
Vacinas
Um ensaio de fase III concluiu que a vacinação com peptídeo não melhorou significativamente a sobrevivência sem recaídas ou a sobrevivência global em pacientes com melanoma ressecado de alto risco. No entanto, em dois pequenos estudos da fase I, as vacinas de tratamento personalizado para melanoma geraram uma resposta imunitária robusta e podem ter ajudado a prevenir recidivas. Nos estudos, os investigadores identificaram mutações genéticas específicas do tumor de cada paciente e os neoantigénios associados a essas mutações. Produziram então uma vacina de ADN ou RNA à base de peptídeos, visando vários desses neoantígenos.