O legado e história de San Antonio começou com uma cerimónia simples quando, em 1718, representantes franciscanos e espanhóis estabeleceram a primeira missão. No espaço de 13 anos, cinco situavam-se ao longo do rio San Antonio. O objectivo das missões era o de aculturar e cristianizar a população nativa e torná-los cidadãos espanhóis. Hoje, os visitantes podem refazer os passos dos índios e frades da missão. E, possivelmente, encontrar descendentes dos primeiros habitantes.
p>Quatro missões fronteiriças espanholas, parte de um sistema de colonização que se estendia pelo Sudoeste espanhol nos séculos XVII, XVIII, e XIX, são aqui preservadas. Estas incluem as missões de San José, San Juan, Espada, e Concepción. O parque, contendo muitos sítios culturais e áreas naturais, foi criado em 1978.
A Fundação Parque Nacional encoraja e promove o apoio local à angariação de fundos em sítios individuais do parque nacional. Los Compadres é um parceiro sem fins lucrativos do Serviço de Parques Nacionais e fornece apoio voluntário e ajuda financeira para projectos de preservação, restauração e desenvolvimento no Parque Histórico Nacional das Missões de San Antonio.