Rambhia diz que a ACIP tem boas razões para instar as pessoas a serem vacinadas mais cedo, dado o desafio de imunizar mais de 100 milhões de americanos todos os anos. “Eles estão a tomar a melhor decisão possível”, diz ele. “Eles reconhecem que a vacina pode ser menos eficaz no final da época da gripe”
Ele e outros também notam que uma vacina pode oferecer um benefício, mesmo que “falhe”. Nas pessoas que recebem a vacina da gripe mas adoecem, a doença é muitas vezes nitidamente menos grave. Tal protecção parcial foi reconhecida pela primeira vez há mais de um século com a vacina contra a varíola, que previne totalmente a doença durante apenas algumas décadas, mas protege poderosamente as pessoas de doenças graves e da morte para toda a vida.
Ressurgimento da papeira
Antes da chegada da vacina contra a papeira ao mercado em 1967, mais de 90% das crianças americanas sofriam da doença viral, que incha as glândulas salivares e causa um rosto inchado e febre. Nos anos 2000, o país tinha apenas algumas centenas de casos por ano. Mas depois, em 2006, a papeira aumentou nos campus universitários do Midwest, com 6500 casos registados antes do final do ano. Quase 85% dos universitários que adoeceram tinham recebido as duas doses recomendadas da vacina contra a papeira. Apesar da ampla utilização da vacina, os surtos de papeira continuam nos Estados Unidos nos campi universitários e em comunidades religiosas fortemente tricotadas.
Alguns investigadores especulam que a vacina falha porque as mutações no vírus permitem que a vacina escape à imunidade gerada pela vacina. Mas o epidemiologista Joseph Lewnard da Universidade da Califórnia, Berkeley, e o imunologista Yonatan Grad da Harvard T.H. Chan School of Public Health em Boston analisaram recentemente dados sobre os surtos – que também ocorreram na Europa, Ásia, e Canadá. No ano passado, no Science Translational Medicine, relataram que a doença atinge desproporcionadamente pessoas entre os 18 e os 29 anos. Este padrão, concluem Lewnard e Grad, implica que a própria vacina perde eficácia, porque uma nova estirpe de papeira que “escapou” geneticamente deve atingir outros grupos etários com a mesma frequência. Numa dúzia de outros estudos sobre surtos de papeira em todo o mundo, os investigadores também encontraram sinais de diminuição da protecção.
Lewnard e Grad indicam que adicionar uma terceira dose de vacina contra a papeira por volta dos 18 anos de idade e, em seguida, aumentar as doses a cada 10 anos poderia diminuir drasticamente a probabilidade de surtos. Os investigadores observam que desde 1991, os militares dos EUA deram a todos os seus recrutas um reforço da vacina contra a papeira e não tiveram um único surto, apesar de as tropas viverem em zonas próximas.
Diferença de duração
Imunidade induzida pela vacinação desaparece com o tempo e a perda de protecção difere com cada doença. Modelos matemáticos, baseados em casos de surtos, bem como nos níveis de anticorpos e a sua decomposição, projectam quanto tempo dura a imunidade em pessoas que receberam um regime vacinal completo.
Selecionar a imunidade em declínio de outros factores que influenciam o sucesso de uma vacina não é simples, como mostra um surto de papeira que começou no Arkansas em Agosto de 2016. Mais de metade dos casos ocorreram em crianças em idade escolar, 92% das quais tinham sido totalmente vacinadas. “No início, pensei que os dados tinham de estar errados porque não se enquadravam no nosso modelo”, diz Grad.
O surto, que continuou até Setembro de 2017 e afligiu quase 3000 pessoas, concentrou-se em pessoas das Ilhas Marshall. Segundo um relatório de Fevereiro no The Lancet Infectious Diseases, eles têm uma grande comunidade no Arkansas rural que frequenta as mesmas igrejas e vive em casas repletas de improvisos. A exposição intensa à papeira na comunidade unida aparentemente sobrecarregou o que deveria ter sido uma protecção robusta. “A protecção contra uma vacina não é tudo ou nada”, diz Grad. “Quanto mais exposto estiver, mais provável será ser infectado”
No ano passado, a ACIP recomendou uma terceira dose da vacina contra a papeira – mas apenas para pessoas que fazem “parte de um grupo ou população em maior risco” devido a um surto.
Necessidade de dar um impulso?
A crescente compreensão da velocidade a que os sistemas imunitários treinados pela vacina podem perder a sua musculatura levantou preocupações sobre algumas decisões recentes em matéria de saúde pública. Em 2016, a Organização Mundial de Saúde (OMS) em Genebra, Suíça, alterou a sua regulamentação juridicamente vinculativa sobre a utilização da vacina contra a febre amarela, uma forma atenuada do vírus, que entrou em ampla utilização nos anos 40 e poupou milhões incontáveis da doença e da morte. Três anos antes, um comité de peritos tinha encontrado apenas 12 casos de febre amarela entre as mais de 540 milhões de pessoas vacinadas contra a doença em todo o mundo, ao longo de quase 70 anos. Assim, a OMS passou de exigir doses de reforço a cada 10 anos para uma única dose vitalícia.
Foi um erro, diz Slifka, que, juntamente com o seu trabalho no laboratório dos primatas, é presidente da Najít Technologies, uma empresa sediada em Beaverton que fabrica uma nova vacina contra a febre amarela. Na edição de Dezembro de 2016 da Revista de Peritos em Vacinas, ele e o seu colega Najít Ian Amanna argumentam que o que parecia ser uma protecção quase perfeita para o comité de peritos reflecte o facto de muitas pessoas vacinadas nunca estarem expostas à febre amarela. Os autores apontam também para um estudo brasileiro que surgiu após a análise do comité de peritos, que relatou 459 casos da doença em pessoas vacinadas, só naquele país, durante 35 anos. Em 52% desses casos, 10 anos ou mais tinham decorrido desde a vacinação da pessoa. “A imunidade induzida pela vacina da febre amarela é de longa duração, mas apenas em 80% das pessoas”, diz Slifka.
Dados de anticorpos de volta a esse argumento. Slifka e Amanna apontam para uma revisão dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) de nove estudos que analisaram os níveis sanguíneos de anticorpos da febre amarela que podem “neutralizar” o vírus, uma medida de potência do tubo de ensaio que é fundamental para a eficácia de uma vacina. Quatro dos estudos foram feitos em pessoas de áreas onde circula o vírus da febre amarela, tendo-se verificado que 97,6% delas tinham anticorpos neutralizantes detectáveis 10 anos após a vacinação. Mas nos outros cinco estudos, provenientes de áreas com pouca ou nenhuma febre amarela, apenas 83,7% das pessoas vacinadas apresentavam esses sinais de imunidade. Para Slifka, esta descoberta indica que sem exposição periódica ao agente patogénico, as pessoas perdem gradualmente a protecção. “Precisamos de pelo menos um reforço”, diz ele.
Plotkin diz que concorda fortemente que a OMS deveria reconsiderar a sua recomendação de largar os reforços. “Não há dúvida que há um problema”, diz ele.
Um porta-voz da OMS para o comité de peritos que avalia as vacinas diz que continua a rever novos dados sobre casos inovadores de febre amarela, acompanhando de perto a duração da imunidade em pessoas que receberam uma única dose. “As provas fornecidas não apoiam a necessidade de uma dose de reforço”, diz o porta-voz, observando que a OMS adverte contra a “interpretação excessiva” dos dados de anticorpos.
Configuração do Combo
Alguns vacinologistas estão também a questionar uma mudança de 1991 para uma vacina putativamente mais segura contra a tosse convulsa, que causa tosse convulsa. Durante décadas, os Estados Unidos e outros países tiveram grande sucesso com uma vacina feita a partir da Bordetella pertussis morta, a bactéria que causa a doença. Mas essa vacina de “célula inteira” tornou-se a peça central de um movimento antivacina há cerca de 40 anos atrás, devido a uma alegação muito debatida de que, em casos raros, causava graves danos neurológicos. Assim, uma vacina acelular, contendo uma versão inactivada da toxina da tosse convulsa que causa a doença, bem como pedaços de B. pertussis, substituiu-a.
A vacina é administrada com outras duas, contra a difteria e o tétano. A ACIP exige seis doses da vacina de tri-combo entre a infância e os 12 anos de idade. Em seguida, recomenda o reforço do tétano e da difteria a cada 10 anos para adultos. Apesar do rigoroso calendário de vacinação, em 2010-11 e 2014-15 a Califórnia registou cerca de 20.000 casos de tosse convulsa em dois surtos maciços.
Para descobrir se a culpa era da diminuição da protecção, Kaiser Permanente no Norte da Califórnia, um sistema de cuidados de saúde que tem registos médicos detalhados para os seus milhões de pacientes a longo prazo, examinou mais de 4000 crianças entre 2006 e 2015. A equipa concluiu que a protecção diminuiu 27% por ano após a quinta dose da vacina acelular para crianças, que é administrada entre os 4 e os 6 anos de idade. “Seremos cada vez mais vulneráveis a surtos de tosse convulsa até que sejam desenvolvidas vacinas que proporcionem uma protecção mais duradoura”, os investigadores concluíram na sua análise na edição de 8 de Junho de 2017 da Vaccine.
Slifka diz que a substituição de toda a vacina celular pela acelular foi desnecessária e um erro. “A acelular começa com 80% a 90% de protecção mas cai nos anos seguintes”, diz ele, o que deixa muitas crianças perigosamente susceptíveis entre a quinta dose e a sexta dose dada aos 11 ou 12 anos de idade. (B. pertussis causa sintomas relativamente ligeiros, se existirem, em adolescentes e adultos, mas pode ser mortal em crianças mais novas.)
Ironicamente, os outros dois componentes da vacina tripla têm um poder de permanência surpreendente. O centro primata onde Slifka trabalha retira sangue dos seus empregados para monitorizar potenciais infecções de e para macacos e outros primatas não humanos. Slifka, Amanna, e colegas obtiveram amostras de sangue recolhidas durante um período de 26 anos e avaliaram a rapidez com que os anticorpos para as bactérias tétano e difteria se decompuseram após a vacinação. Levaria mais de 40 anos para que as pessoas começassem a perder a imunidade protectora contra esses dois patogénios, relataram no ano passado na PLOS Biologia. “Temos um nível de imunidade muito mais elevado do que o anteriormente alcançado”, diz Slifka.
WHO, Slifka nota, já não recomenda o reforço do tétano e da difteria para adultos que tenham recebido as suas vacinas de infância completas. Ele diz que ACIP, um grupo rotativo de peritos em vacinas que se reúne três vezes por ano e revê regularmente as recomendações, deveria também considerar retirar a sua recomendação para os impulsionadores. Ele estima que a eliminação dessas vacinas pouparia aos Estados Unidos cerca de mil milhões de dólares por ano.
Pistas de durabilidade
Células de plasma de longa duração (topo) podem ser a chave para vacinas mais duradouras. Partículas semelhantes a vírus (inferior), feitas de proteínas de superfície viral, podem desencadear uma resposta de anticorpos duradoura das células.
(TOP TO BOTTOM) F. EUN-HYUNG LEE/EMORY UNIVERSITY; YORGO MODIS/UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Apenas porque é que uma vacina do trio se desvanece enquanto as outras trabalham durante quase uma vida inteira sublinha o mistério mais amplo de como tornar as vacinas mais duradouras. Mas as pistas provêm de uma vacina invulgar contra o HPV.
Convenientes de que uma vacina atenuada ou inactivada contra o HPV ainda possa conter componentes virais que possam causar cancro, os investigadores conceberam geneticamente outro vírus para fabricar cópias de uma proteína de superfície inofensiva do HPV que se auto-monta naquilo a que se chama uma partícula tipo vírus (VLP). Os ensaios mostraram que quase todas as pessoas vacinadas com esse VLP não infeccioso desenvolvem níveis elevados de anticorpos neutralizantes do HPV. Esses níveis diminuem moderadamente após 2 anos, mas depois mantêm-se estáveis pelo menos durante uma década. “Até fazermos os estudos humanos com a vacina, não sabíamos realmente que iríamos obter respostas tão consistentes e duradouras de anticorpos”, diz John Schiller, um oncologista do Instituto Nacional do Cancro em Bethesda, Maryland, que nos anos 90 foi pioneiro no desenvolvimento da vacina, que protege contra cancros e verrugas genitais.
VLPs desafiam a noção amplamente defendida de que a durabilidade depende principalmente do despertar e expansão das células B de memória quando ocorre uma infecção. Schiller observa que a vacina contra o HPV leva a níveis sanguíneos consistentes de anticorpos neutralizantes durante anos a fio. “Se se tratasse de células B de memória, deveria ver picos, picos para cima e para baixo”, diz ele.
Schiller e outros argumentam que os VLPs desencadeiam a produção de um conjunto diferente de células B chamadas células plasma de longa duração (LLPCs), que residem na medula óssea e produzem continuamente anticorpos específicos para diferentes antigénios estranhos. “As partículas semelhantes a vírus são claramente a melhor forma de fazer LLPCs”, diz Schiller.
Na esteira do sucesso da vacina contra o HPV, os VLPs tornaram-se uma estratégia vacinal da moda. Uma vacina contra a hepatite E no mercado chinês utiliza VLPs, e vacinas experimentais contra a gripe, norovírus, chikungunya, encefalite, malária e dengue VLP estão em desenvolvimento.
P>Ninguém sabe exactamente como os VLPs produzem o sistema imunitário para fazer LLPCs. Schiller aponta para o trabalho do vencedor do Prémio Nobel Rolf Zinkernagel da Universidade de Zurique na Suíça e do seu então estudante universitário Martin Bachmann. Eles relataram há 25 anos que proteínas densas e altamente repetitivas nas superfícies dos vírus desencadeiam as respostas mais fortes dos anticorpos. Um VLP é precisamente uma estrutura deste tipo. Em teoria, isso permite que os antigénios virais “se cruzem” com muitos receptores na superfície das células B. Isso, por sua vez, desencadeia uma cascata de sinais nas células imunitárias que levam a anticorpos fortes e duráveis. Como? “Essa é a questão do milhão de dólares”, diz Slifka.
p>Tantas incógnitas o frustram, diz ele. Ele também lamenta o que vê como uma desconexão entre os epidemiologistas que investigam as infecções de descoberta de vacinas durante os surtos e o tipo de estudos laboratoriais que ele e outros investigadores conduzem sobre os mecanismos imunitários de protecção e a sua durabilidade. “Como é que resolvemos esta confusão?” pergunta ele. “Precisamos de ter os epidemiologistas e os imunologistas a discutir as suas descobertas. Ambos os lados poderiam aprender tanto”
A época da gripe na América do Norte está a terminar. O CDC estima que o vírus adoeceu quase 40 milhões de pessoas, hospitalizou meio milhão, e matou até 50.000. Nem Stanley Plotkin nem a sua esposa desenvolveram a doença.