Discussão
Adderall, formulação de D-anfetamina e sais de L-anfetamina na proporção de 3 : 1, é um medicamento estimulante do SNC para TDAH e é usado em todos os grupos etários. O mecanismo exacto do impacto cardiovascular dos estimulantes é desconhecido. Os mecanismos propostos pelos quais os estimulantes podem dar origem a eventos cardiovasculares adversos são (a) elevando a pressão arterial (PA) e aumentando a frequência cardíaca (FC) , (b) aumentando os níveis de catecolaminas circulantes induzindo vaso-espasmo , (c) aumentando os níveis de produtos finais pró-inflamatórios de glicação imunoactiva circulantes causando vasculite , (d) induzindo o prolongamento do intervalo QT que está associado a torsades de pointes , e (e) hiperplasia intimal da artéria coronária .
Anfetaminas têm efeitos cronotrópicos e pressóricos agudos. A literatura epidemiológica cardiovascular tem mostrado que mesmo aumentos modestos na PA e FC têm sido associados ao aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos . Na meta-análise realizada por Mick et al. em 2665 pacientes adultos, observou-se que os estimulantes do SNC utilizados para o TDAH adulto estavam associados a um aumento estatisticamente significativo da frequência cardíaca em repouso de 5,7 bpm e aumento da pressão arterial sistólica de 1,2 mmHg mas não da pressão arterial diastólica. Foi também observado um baixo risco global (≤5%) de eventos cardiovasculares clinicamente significativos, incluindo taquicardia ou hipertensão arterial. Estudos epidemiológicos demonstraram que o ritmo cardíaco em repouso elevado é um preditor independente significativo de mortalidade e de uma esperança de vida mais curta . Cooney et al. demonstraram que o aumento de 15 bpm na frequência cardíaca aumentou a taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares em 23-50% em homens e mulheres . Perret-Guillaume et al. demonstraram que o aumento da frequência cardíaca de 10 bpm está associado a um aumento de 20% do risco de morte cardíaca . Os aumentos da FC comparáveis com os observados com o tratamento estimulante do SNC para o ADHD adulto foram associados a um aumento da mortalidade cardiovascular de 17% e cerca de 8% nos que sofrem de doença arterial coronária . Num outro estudo realizado por Wilens et al., foi observada uma alteração estatisticamente significativa na pressão arterial sistólica de cerca de 5 mm Hg e na pressão arterial diastólica de cerca de 7 mm Hg. Foram reconhecidas variações da tensão arterial desta magnitude, em particular durante a terapia a longo prazo, para aumentar a morbilidade e a mortalidade .
A entrada cardíaca normal simpática e parassimpática secundária ao uso de estimulantes pode resultar num aumento da excitabilidade miocárdica e da condutividade. Os pacientes com actividade exagerada do sistema nervoso simpático são mais susceptíveis a desenvolver arritmias cardíacas clinicamente significativas, tipicamente mais no estabelecimento de um defeito estrutural subjacente do coração. Há muito poucos relatórios que associem a terapia com anfetaminas e a terapia com anfetaminas a uma nova fibrilação atrial de início e a uma agitação atrial. Um estudo recente de análise de séries de casos, realizado em 1224 pacientes com idades <17 anos, mostrou um risco aumentado de arritmia em todos os períodos de tempo expostos (taxa de incidência 1,61, intervalo de confiança 95% 1,48 a 1,74), e o risco era mais elevado nas crianças com doença cardíaca congénita. O risco de enfarte do miocárdio foi maior entre 8 e 56 dias após o início do tratamento com metilfenidato. Em geral, para todos os períodos de tempo expostos não havia risco significativo de enfarte do miocárdio (1,33, 0,90 a 1,98). Não houve aumento significativo do risco de hipertensão, AVC isquémico, ou insuficiência cardíaca .
Outros estimulantes do SNC como o modafinil e o metilfenidato também raramente foram relatados como causadores frequentes de contracções ventriculares prematuras. Zhang et al. mostraram que os pacientes com síndrome do QT longo, especialmente os do sexo masculino, quando tratados com medicamentos para o TDAH, tinham maior risco de eventos cardíacos desfavoráveis durante o seguimento. Os medicamentos estimulantes não alteraram significativamente o intervalo QTc médio. No entanto, uma pequena proporção de indivíduos na coorte do estudo teve um incremento no QTc de 30-60 milissegundos para acima de 470-500 milissegundos .
Os três estudos observacionais mais importantes realizados em adultos que abordam se os medicamentos estimulantes e não estimulantes estão associados a eventos cardiovasculares adversos são de Holick et al., Schelleman et al., e Habel et al. Holick et al. conduziram o seu estudo sobre a coorte combinada de 21.606 iniciadores de medicamentos estimulantes ADHD, 21.606 iniciadores de atomoxetina, e 42.993 coorte geral da população com idade e sexo combinados (maior ou igual a 18 anos de idade) entre 2003 e 2006. Observaram um risco acrescido de ataque isquémico transitório apenas e não de AVC, entre os iniciadores adultos de medicação para TDAH quando comparados com a população geral, na sua análise secundária. No entanto, ao contrário da análise primária, a coorte geral da população não foi comparada com a coorte combinada de atomoxetina e estimulantes de prescrição usando propensity matching .
Schelleman et al. corresponderam 43.999 novos utilizadores de metilfenidato a 175.955 não utilizadores em adultos (maior ou igual a 18 anos de idade) e relataram que o metilfenidato está associado a um risco 1,8- dobrado de morte súbita ou arritmia ventricular, mas nenhuma tendência semelhante foi observada para AVC, enfarte do miocárdio, ou AVC combinado/enfarte do miocárdio. O inconveniente deste estudo foi que as análises primárias foram ajustadas apenas para a idade e fonte de dados. Houve riscos menores mas significativamente maiores de morte súbita, arritmia ventricular, e morte por todas as causas, semelhantes às análises primárias, com análises subsequentes utilizando escores de propensão para tratar factores de confusão .
Mais extensos e maiores dos três estudos em adultos realizados por Habel et al. não relataram qualquer risco acrescido de enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, e AVC entre 150.359 utilizadores adultos de estimulantes de prescrição de ADHD durante uma curta exposição mediana (0,33 anos) quando comparados com 292.839 não utilizadores em adultos com idades compreendidas entre os 25 e os 64 anos. Surpreendentemente, os resultados estatísticos sugerem que os medicamentos TDAH têm um efeito protector no que diz respeito a resultados cardiovasculares graves que, segundo os próprios autores, são biologicamente implausíveis e muito provavelmente poderiam ser atribuídos a um “efeito de utilizador saudável” . O grupo de pacientes nos três estudos observacionais acima referidos foi menos selectivo em comparação com o ensaio clínico aleatório, mas certamente mais saudável do que a população adulta de TDAH em geral. A maior limitação do estudo de Habel et al. é a consideração de apenas eventos cardiovasculares graves que atenuaram a conclusão absoluta, apesar do grande tamanho da amostra.
Estes resultados foram semelhantes a dois outros estudos que foram realizados em crianças e jovens adultos. McCarthy et al. não mostraram qualquer aumento do risco de morte súbita associada a estimulantes e atomoxetina em pacientes com idades entre os 2-21 anos. Cooper et al. realizaram um estudo de coorte retrospectivo em crianças e jovens adultos com idades entre os 2-24 anos e mostraram que os utilizadores actuais de drogas TDAH não estavam em risco acrescido de eventos cardiovasculares graves, embora o limite superior do intervalo de confiança de 95% indicasse que não se podia excluir a possibilidade de uma duplicação do risco. Contudo, a magnitude absoluta de tal aumento do risco seria baixa .
As preocupações de segurança no que diz respeito ao uso de estimulantes de prescrição têm orientado a política reguladora governamental de tempos a tempos. As recomendações clínicas actuais enfatizam a necessidade de avaliar a história cardíaca pessoal e familiar do paciente antes do início da farmacoterapia TDAH, estando vigilante sobre a história cardiovascular anormal (por exemplo, morte súbita/esperada prematura em crianças ou adultos jovens, arritmias clinicamente importantes, síndrome de QT prolongado, cardiomiopatia hipertrófica, e síndrome de Marfan). A FC e a PA devem ser medidas antes de se iniciar a medicação e rotineiramente durante o tratamento. O rastreio universal do ECG não demonstrou ser rentável, uma vez que não demonstrou qualquer benefício incremental na prevenção da morte cardíaca súbita em crianças com TDAH. O rastreio do ECG e a consulta cardiológica são recomendados para pacientes com TDAH que têm antecedentes positivos de anomalias cardíacas estruturais e, embora o ECG de base antes de iniciar os medicamentos para TDAH seja considerado razoável pelo ACC/AHA , não é endossado pela Academia Americana de Pediatria .
Ours é o primeiro relato de caso de IAM e fibrilação atrial num adulto que tomava sais de anfetaminas mistos de acção curta sem intenção de sobredosagem ou abuso, tanto quanto é do nosso conhecimento. O paciente reduziu a sua dose anterior de 20 mg de sais mistos de anfetaminas duas vezes por dia para 20 mg uma vez por dia. Contudo, consumiu uma dose superior à sua dose total diária (30 mg ← 20 mg) de sais de anfetaminas misturados no dia da apresentação. A associação temporal de AMI e fibrilação atrial com dose superior à habitual de sais de anfetaminas misturados faz das anfetaminas a etiologia mais plausível. É difícil determinar se a fibrilação atrial ocorreu independentemente ou se foi exacerbada por uma dose de estimulante mais elevada do que o habitual. O uso simultâneo de álcool com estimulantes pode ter tido efeitos aditivos. As enzimas citocromo P450 no fígado estão envolvidas no metabolismo tanto do álcool como das anfetaminas. O álcool compete com as anfetaminas para o metabolismo do fígado e, portanto, pode aumentar a biodisponibilidade das anfetaminas
Num utilizador adulto de estimulantes, na ausência de factores de risco cardiovascular, o vasoespasmo coronário, quer epicárdico quer microvascular, pode ser uma razão predominante para o IAM. Estes doentes apresentam geralmente dores atípicas no peito. O diagnóstico de IAM envolve a elevação de biomarcadores de necrose miocárdica, sintomas isquémicos, e alterações do ECG. A gestão de tais pacientes é orientada pela apresentação clínica e pelos estudos de imagem iniciais utilizados para avaliar a função ventricular esquerda e a patência coronária. Aqueles com dores persistentes no peito, instabilidade hemodinâmica e aumento dos níveis de troponina devem ser geridos caso a caso.
Adult ADHD está a prejudicar significativamente e a utilização de estimulantes do SNC entre adultos está a aumentar. É provável que nos próximos anos um número crescente de adultos com TDAH não saudável seja exposto ao tratamento com estimulantes do SNC. Conclusões definitivas relativamente à segurança cardiovascular global destes agentes não podem actualmente ser feitas para pacientes com risco variável de doença cardiovascular ou em relação à exposição a tratamentos crónicos. Actualmente, há menos dados disponíveis para orientar e informar a prática clínica em muitos pacientes com TDAH adulta e doença cardiovascular concomitante e/ou factores de risco.