Discussão
A principal característica do estudo actual é a avaliação sistemática do resultado da descontinuação da CBZ em vários subgrupos. Além disso, mostramos aqui que a descontinuação da CBZ produz um amplo espectro de alterações significativas nas concentrações séricas de colesterol total, HDL, LDL, SHBG, e testosterona, enquanto que estudos anteriores se concentraram em vias metabólicas únicas. Apesar do tamanho relativamente modesto da amostra, o significado dos resultados atesta a natureza robusta do efeito. A consequência global destas alterações resultaria num declínio considerável do risco de doença vascular isquémica e disfunção sexual em homens.
No estudo actual, aproximadamente 40% dos pacientes acabaram por não estar dispostos a interromper a CBZ, apesar de terem inicialmente manifestado concordância em relação a uma avaliação dos efeitos secundários metabólicos relacionados com a CBZ. A maioria dos pacientes tinha estado livre de convulsões com CBZ durante décadas sem sofrer quaisquer efeitos secundários notáveis. Por outro lado, o envelhecimento é o factor de risco mais importante para os eventos vasculares. No entanto, uma proporção significativa de pacientes decidiu continuar com a CBZ apesar da sua apreciação dos possíveis riscos relacionados com os efeitos a longo prazo da EI. A importância da boa comunicação entre paciente e médico tratante é sublinhada nestas situações.
Existiram algumas diferenças nas características de base dos pacientes do estudo relativamente ao estado de CBZ na linha de base (continuação vs descontinuação). A proporção de pacientes sem convulsões foi significativamente mais elevada nos que continuaram a CBZ e que estavam ansiosos pela possibilidade do reaparecimento de convulsões nestes sujeitos actualmente sem convulsões. A percentagem de testosterona livre foi menor no grupo de descontinuação da CBZ, sugerindo que especialmente os homens com baixos níveis de testosterona poderiam estar mais dispostos a acabar com a medicação CBZ em comparação com os seus homólogos com níveis normais de testosterona.
A inclusão de um grupo de controlo no nosso estudo acrescentou uma importante característica metodológica em falta em todas as investigações de resultados anteriores, com 2 excepções feitas pelo mesmo grupo.16, 17 No entanto, no estudo de Wang et al.,16 todos os pacientes trocados estavam inicialmente a tomar fenitoína ou CBZ, enquanto os controlos estavam a ser tratados com um grupo diversificado de 10 DEA diferentes. Comparámos os pacientes que interromperam a CBZ com os que continuaram a tomar CBZ.
Uma das principais características do estudo actual é de importância prática porque fomos capazes de calcular as probabilidades de recorrência de convulsões entre vários subgrupos (Tabela (Tabela4).4). A taxa de recorrência após a retirada da CBZ resultou num risco adicional incremental de recorrência de apreensão de aproximadamente 24 pontos percentuais. Do mesmo modo, a conversão da CBZ para outro DEA em pacientes sem convulsões resultou num risco adicional de 11 pontos percentuais de convulsões recorrentes, o que está de acordo com estudo recente.17 Também calculámos as probabilidades de recorrência de convulsões em pacientes sem convulsões, mas as diferenças absolutas podem ser mais interessantes do ponto de vista do clínico.
A maior parte dos dados epidemiológicos demonstra que os pacientes com epilepsia têm um risco acrescido de desenvolver doenças cardiovasculares e cerebrovasculares em comparação com a população geral.18, 19, 20, 21, 22 Além disso, a espessura da íntima dos meios carotídeos está significativamente aumentada em doentes com epilepsia, particularmente entre os que tomam CBZ.23 Além disso, Sillanpää et al.24 realizaram um estudo de coorte de base populacional e demonstraram que houve um aumento notável das anomalias de ressonância magnética (RM) relacionadas com doenças cerebrovasculares em doentes com epilepsia em comparação com os controlos saudáveis aos 45 anos de idade. Após uma meta-análise extensa, Lossius et al.25 concluíram que uma diminuição do LDL de 0,51 mm, semelhante ao declínio detectado nos nossos pacientes, poderia reduzir a mortalidade global em 5 pontos percentuais e a mortalidade cardiovascular em 11%.26 Com base nos resultados acima referidos, a doença vascular aterosclerótica parece ser um risco genuíno na população epiléptica. Contudo, existem dados contraditórios.27, 28, 29, 30
Observámos que houve uma diminuição nas concentrações séricas de colesterol total, HDL, e LDL após a descontinuação da CBZ. Além disso, houve um pequeno declínio, estatisticamente insignificante, dos níveis de triglicéridos após a descontinuação da CBZ. Estes resultados são bastante semelhantes aos observados quando os pacientes foram transferidos da CBZ para algum outro DEA ou quando a CBZ foi retirada.9, 10, 18, 25 Os declínios no HDL serão provavelmente mais do que compensados pelos efeitos negativos nos marcadores pró-aterogénicos.11 Foi observada alguma variabilidade no grupo de continuação da CBZ, presumivelmente reflectindo as flutuações inerentes a estes parâmetros.
As estatinas são amplamente metabolizadas pelo sistema de CYP e seria de esperar uma redução dos níveis séricos destes medicamentos na presença de um indutor enzimático.15, 18 No entanto, os pacientes que tomam estatinas tinham sido excluídos de todos os estudos anteriores que investigaram este tópico. No estudo actual, alguns dos doentes que recebiam estatinas apresentavam declínios moderados no perfil lipídico, outros apresentavam declínios bastante importantes, por exemplo, 4,5 mm de colesterol total ou 3,7 mm de LDL (Fig. (Fig.1).1). Embora o número de pacientes com estatinas fosse baixo e seja necessário ter cuidado ao considerar as implicações clínicas desta descoberta, pode-se especular que os pacientes que recebem terapia com estatinas devem evitar o tratamento CBZ.
Detectámos uma diminuição significativa nos níveis de CBZ em ambos os sexos, após a descontinuação da CBZ. Além disso, houve um aumento significativo do nível de testosterona livre nos homens após a descontinuação da CBZ. Isto corresponde bem à experiência clínica de que alguns homens gozam de melhorias na função sexual após a descontinuação da CBZ. Infelizmente, os questionários padronizados da função sexual não são utilizados rotineiramente nas nossas instituições, pelo que não foi possível investigar se as melhorias nas concentrações séricas de SHBG e testosterona livre estavam correlacionadas com a recuperação da disfunção sexual. Contudo, as anomalias bioquímicas são claramente evidentes nos homens, e estas podem ter um impacto real no bem-estar do paciente. A concepção do nosso estudo significou que não fomos capazes de avaliar os perfis hormonais sexuais das mulheres, uma vez que não é conveniente na prática clínica solicitar à paciente que venha à clínica para fornecer uma amostra de sangue num ponto fixo de tempo em relação ao seu ciclo menstrual.
Unexpectedly, a descontinuação da CBZ, contudo, não foi associada a qualquer aumento nas concentrações séricas de vitamina D. Vários factores podem ser especulados para explicar este fenómeno. Em primeiro lugar, também se verificou uma variabilidade extensa no grupo de continuação da CBZ nos níveis de vitamina D, que pode estar relacionada com mudanças sazonais de exposição solar em relação à época do ano. Em segundo lugar, os suplementos de vitamina D são isentos de prescrição e amplamente utilizados na Finlândia. No hemisfério norte, a latitudes superiores a cerca de 40°N (norte de Barcelona), a luz solar não é suficientemente forte para desencadear a síntese de vitamina D na pele de Outubro a Março. Por outro lado, os níveis de vitamina D pareciam estar elevados, particularmente nos doentes com co-medicação de estatinas no grupo de descontinuação CBZ (Fig.1),1), o que poderia indicar que as estatinas podem aumentar as concentrações de vitamina D.31
Tanto quanto sabemos, nenhum estudo anterior relatou um painel laboratorial tão abrangente relacionado com os DEA indutores de enzimas (ou EI). Este padrão de testes laboratoriais foi considerado útil para ajudar o clínico a estimar os efeitos globais do EI no paciente individual. Além disso, os parâmetros numéricos podem destacar as consequências a longo prazo do EI para o paciente de uma forma mais concreta e ajudar o paciente a decidir por si próprio se deve continuar com a terapia CBZ.
Alguns pontos devem ser tidos em conta ao tirar conclusões do nosso estudo. Este foi um estudo retrospectivo, não um ensaio prospectivo randomizado controlado, complicando a comparabilidade dos pacientes nos diferentes grupos. No entanto, esta questão clínica não pôde ser adequadamente respondida num estudo aleatório duplo-cego. Um potencial viés de determinação pode ter afectado os resultados: aqueles que mudaram podem já ter tido alguma noção de que tinham um problema (por exemplo, com ossos ou colesterol), ou um historial familiar de problemas, para os tornar preocupados. Além disso, como os dados sobre as crises foram recolhidos apenas do ano anterior, não conseguimos eliminar a possibilidade de um padrão de remessas-relacionadas, que se acredita estar presente em até 16% dos pacientes com epilepsia, ou seja, os pacientes flutuam entre períodos de liberdade de crises e recorrência.32 O tamanho da amostra pode ser representado como uma limitação dos resultados das crises, mas os nossos resultados são semelhantes aos dos 2 estudos anteriores,16, 17 sugerindo que isto não é verdadeiramente um problema. Além disso, não pudemos estudar pacientes que começaram a receber terapia CBZ porque isto não é compatível com a nossa prática clínica diária. Finalmente, não tivemos em conta outros factores que poderiam influenciar as mudanças nos parâmetros laboratoriais, tais como peso corporal, dieta, exercício, ou hábitos tabágicos.
Em conclusão, acreditamos que as implicações clínicas do estudo actual são consideráveis para a saúde geral dos pacientes com epilepsia. No que diz respeito ao potencial de efeitos adversos crónicos relacionados com a EI, a prática de mudar pacientes de CBZ para DEA não-indutora pode valer a pena ser considerada. A CBZ é responsável por uma elevação no perfil lipídico, alterações na função reprodutiva masculina, e potenciais interacções medicamentosas (especialmente com estatinas). Por conseguinte, a utilização da CBZ é problemática, particularmente na epilepsia pós-traumática e em pacientes com um risco acrescido de doença vascular. Por outro lado, não se pode afirmar que toda a CBZ deve ser mudada para outro DEA não EI; por exemplo, se o paciente tiver conseguido a libertação de convulsões, mas se se verificar subsequentemente que tem efeitos secundários em importantes vias metabólicas, existe, no entanto, um risco real de recorrência de convulsões se ele/ela for mudado para outro DEA. Todos estes desafios podem ser evitados atribuindo o medicamento adequado em primeiro lugar em relação à última opinião especialista sobre o tratamento da epilepsia, o que, em comparação com inquéritos anteriores, destaca um afastamento da CBZ como o medicamento de eleição.33