h2> O papel dos inibidores da tirosina quinase
Num cenário de doença mortal para a qual a melhor terapia disponível é aplicável apenas a uma fracção de doentes e é ela própria potencialmente letal, os novos agentes especificamente orientados para a lesão molecular, que são facilmente administrados e de toxicidade limitada, são quase demasiado bons para serem verdadeiros. Não surpreendentemente, os TKI foram rapidamente estudados e prontamente adoptados em Ph+ ALL. Vários estudos relataram agora os primeiros resultados da adição de imatinibe à quimioterapia combinada.17-20 Uma característica consistente de todos estes estudos é o aumento da taxa de remissão completa. Quando relevante para a população do estudo, a taxa de remissão completa mais elevada traduz-se tipicamente num aumento da taxa de transplante alogénico. Contudo, em muitos aspectos, os estudos mais impressionantes sobre os benefícios potenciais do imatinibe são os realizados em indivíduos mais velhos que estão destinados a ter maus resultados com quimioterapia combinada e não são elegíveis para transplante alogénico. Num estudo relatado pela GIMEMA,21 uma combinação de imatinibe e esteróides resultou em todos os pacientes (idade mediana, 69 anos) alcançarem uma remissão hematológica completa, com uma sobrevida mediana a partir do diagnóstico de 20 meses. A maioria dos pacientes foi tratada em regime ambulatório.
Interessantemente, embora seja agora claro que o imatinibe pode ser combinado de forma segura e eficaz com outros medicamentos quimioterápicos, está longe de ser claro se e como deve ser combinado com o TCTH alogénico. O actual pressuposto de trabalho é que os melhores resultados em Ph+ ALL são alcançados quando os TKI são utilizados como “ponte para transplante”. Contudo, um recente estudo provocador do imatinib na infância, TODOS desafiou esta suposição. Ph+ ALL representa apenas uma pequena proporção das leucemias infantis, mas um estudo COG conseguiu inscrever 93 “crianças” (limite de idade superior, 21 anos) num estudo de adição gradual de imatinib aos blocos de quimioterapia, até a coorte final receber imatinib com todos os blocos. A comparação com os controlos históricos de estudos COG anteriores sugeriu uma enorme vantagem de sobrevivência para os pacientes tratados com imatinibe, mas é de salientar que os controlos históricos incluíam crianças tratadas durante um longo período no passado. Além disso, as curvas comparativas de sobrevivência destacaram o seguimento muito curto para a coorte do estudo. Isto é particularmente relevante uma vez que estudos anteriores que examinaram o resultado de Ph+ ALL evidenciaram a ocorrência de recaídas tardias em crianças tratadas apenas com quimioterapia, enquanto que as recaídas após o TCTH alogénico ocorreram tipicamente cedo ou não ocorreram de todo.11 De facto, as conclusões relativas ao TCTH alogénico são controversas e de particular interesse. O TCTH alogénico só foi permitido por protocolo quando foi identificado um doador irmão, tornando possível comparar – por tratamento recebido – o resultado de um grupo de pacientes que receberam quimioterapia em combinação com imatinibe, mas que não procederam ao transplante. Os resultados aos 3 anos não foram significativamente diferentes para os tratados com quimioterapia mais imatinibe (N=25) em comparação com os tratados com TCTH alogénico (N=21). Houve também uma taxa relativamente elevada de utilização fora do protocolo do TCTH alogénico de dadores alogénicos não relacionados. Os autores utilizaram estes dados para argumentar que o imatinib/chemoterapia pode substituir o TCTH alogénico para crianças com Ph+ ALL. O seguimento permanece curto e o estudo não foi concebido ou desenvolvido para responder a esta pergunta, mas é uma questão provocatória e interessante e que merece a devida consideração.
Em pacientes que foram submetidos ao TCTH alogénico, continua a não ser claro se o imatinibe deve ser administrado após o transplante e, em caso afirmativo, durante quanto tempo. Um estudo alemão em que todos os pacientes que se tornaram BCR-ABL-positivos após o TCTH receberam imatinib sugeriu um benefício – houve algumas respostas a longo prazo em pacientes que responderam ao imatinib neste contexto.22 Burke et al.23 relataram os resultados de uma pequena série retrospectiva, apenas transplantação, de adultos, com alguns pacientes para além da primeira remissão completa, que tinham recebido uma variedade de regimes de condicionamento e células estaminais de várias fontes diferentes. Aqueles que receberam imatinibe antes do transplante de medula óssea tiveram aparentemente melhores sobreviventes em geral, sem eventos e sem recaídas do que aqueles que não o fizeram. Contudo, uma diferença notável entre os grupos imatinibe e não-imatinibe foi o número significativamente maior de transplantes de sangue do cordão umbilical no grupo imatinibe e a idade média mais jovem do grupo tratado com imatinibe. O imatinibe pós-transplante só foi dado em dois casos, pelo que o seu papel não era avaliável.
Apesar destes relatórios muito encorajadores sobre o benefício a curto prazo resultante da utilização do imatinibe em Ph+ ALL, provenientes de muitos grandes grupos nacionais e cooperativos, ainda há poucas ou nenhumas provas de uma vantagem de sobrevivência a longo prazo da utilização do imatinibe. De facto, existem algumas limitações importantes à actividade da droga, o que sugere que os benefícios podem ser limitados. Embora o BCR-ABL seja necessário e suficiente para o desenvolvimento da leucemia mielóide crónica, este não é o caso de TODAS, uma vez que outras quinases estão envolvidas no desenvolvimento do Ph+ ALL, particularmente as quinases SRC24 que não são bloqueadas pelo imatinib. Além disso, há provas crescentes de mutações resistentes ao imatinibe em Ph+ ALL, mesmo no momento do diagnóstico.25 Também é possível que os pacientes que albergam clones resistentes ao imatinibe tenham mais probabilidades de desenvolver mais mutações quando são utilizados TKI de segunda linha, embora os dados que sugerem que isto foi gerado numa população de pacientes em que a maioria dos pacientes tinha leucemia mielóide crónica e apenas uma minoria tinha Ph+ ALL.26
Não parecido com a leucemia mielóide crónica, ainda não é clara a melhor forma de avaliar a resposta ao imatinib em Ph+ ALL. Estudos em Ph+ ALL em que os níveis de transcrição BCR-ABL foram monitorizados e correlacionados com a resposta e o resultado a longo prazo não são tão simples de interpretar como os estudos em leucemia mielóide crónica e não surgiu uma definição clara de uma resposta apropriada. Além disso, mesmo em estudos marcantes em que a quimioterapia de imatinibe e consolidação/manutenção foi comparada ao HSCT imatinibe e alogénico, os investigadores monitorizaram a doença residual por citometria de fluxo, e não pelo estatuto de BCR-ABL, perdendo a oportunidade de determinar o papel da monitorização de BCR-ABL na determinação do resultado.27 Entre os casos em que o BCR-ABL foi monitorizado, Lee et al. mostraram que uma redução de 3 logs nos níveis de transcrição após o primeiro mês de terapia imatinibular era um poderoso preditor de um risco reduzido de recidiva.28 Em contraste, Yanada et al., para o Grupo de Estudo da Leucemia Adulta Japonesa, que estudou o número de transcrição, em vez de pré-definir um corte para resposta, relataram não haver associação entre a negatividade do BCR-ABL e o resultado a longo prazo.29 A presença de mutações imatinibresistentes e o seu desenvolvimento durante a terapia pode explicar porque é que a resposta molecular inicial pode não ser preditiva do resultado global. Pfeifer et al.25 relataram a presença no diagnóstico de pequenos clones Ph+ com mutações de domínio cinase que estavam abaixo do nível de detecção por sequenciação directa de cDNA. Embora as taxas de resposta inicial não diferissem entre indivíduos com e sem estes clones, a recidiva era consideravelmente mais frequente entre os pacientes que apresentavam as mutações.
Dasatinib é um candidato mais atraente do que o imatinib para a terapia de Ph+ ALL devido ao seu espectro de acção mais amplo, mas é mais tóxico. Há boas provas de actividade em Ph+ ALL recidivado ou resistente.30 A tolerância no contexto da quimioterapia combinada é menos clara. Os dados que indicam benefícios na terapia de de novo TODOS só estão actualmente disponíveis de forma abstracta. Impressionantemente, todos os pacientes tratados com dasatinibe e esteróides num estudo italiano conseguiram uma remissão completa no prazo de 1 mês após a terapia. O Dasatinib está actualmente a ser avaliado em combinação com o regime hyperCVAD. Parece tolerável; as taxas de remissão completa são de aproximadamente 90% e foram observadas respostas moleculares. Contudo, o significado de qualquer dada resposta molecular ao dasatinib em termos de resultados a longo prazo ainda não é claro.
Em resumo, a evidência cumulativa indica que o imatinib é uma adição muito valiosa à terapia de indução para o Ph+ ALL. O imatinibe certamente aumenta a capacidade da terapia de gerar remissões completas e muito provavelmente permite que mais pacientes sejam submetidos ao TCTH alogénico. Contudo, parece pouco provável que represente uma opção curativa a longo prazo para os pacientes com Ph+ ALL. A prática padrão continua a ser que o imatinibe seja utilizado a partir do diagnóstico, em combinação com a quimioterapia, a fim de alcançar uma resposta rápida para facilitar o TCTH alogénico precoce que é actualmente considerado como oferecendo a melhor actividade anti-leucémica.
Esta edição de Haematologica contém o relatório de um estudo PETHEMA e GETH sobre o papel do imatinibe no TCTH Ph+ ALL.1 Este pequeno estudo visava – no essencial – “descobrir o que aconteceu” quando pacientes adultos com Ph+ ALL receberam imatinibe associado à quimioterapia durante a indução. O HSCT alogénico foi recomendado para todos os pacientes e foi permitido qualquer número de fontes doadoras. De acordo com o protocolo, o imatinib foi agendado para ser retomado após o transplante. O estudo mostrou uma taxa de remissão completa mais elevada com a combinação de quimioterapia e imatinibe do que nos controlos históricos que recebiam apenas quimioterapia. Mostrou também que um maior número de pacientes pôde ser submetido ao TCTH na primeira remissão completa, novamente em comparação com o número de controlos históricos.
p>Embora o protocolo do estudo exigisse que o imatinib fosse administrado continuamente durante 1 ano após o transplante, isto não era muitas vezes possível. A inclusão de um espectro aberto de possíveis fontes de células estaminais/tipos de transplante (por exemplo, sangue do cordão umbilical, condicionamento de intensidade reduzida) com diferentes potenciais de complicações pós-transplante torna a interpretação desta situação problemática, devido ao pequeno número de pacientes estudados. O valor do imatinibe pós-transplante permanece indeterminado. No entanto, é revelador para a prática clínica de rotina que, mesmo num pequeno estudo, não era pragmaticamente possível administrar imatinib pós-transplante em muitos casos. Relativamente ao resultado global, as taxas de sobrevivência global e sem doença a 4 anos foram ambas de 30%, o que é um resultado bastante decepcionante na “era imatinibe”, Surpreendentemente, compara desfavoravelmente com os resultados de UKALL12/ECOG2993 em que as taxas de sobrevivência global dos doentes submetidos ao TCTH alogénico na “era pré-imatinibe” foram de 44% (dador irmão) e 36% (dador não relacionado).
Os dados apresentados apoiam as actuais abordagens à terapia de Ph+ ALL com HSCT imatinib e alogénico. Embora com um acompanhamento mais prolongado do que os estudos iniciais, o resultado global dos pacientes tratados em combinação com imatinib e quimioterapia seguida de tratamento alogénico com HSCT/imatinibe não parece diferir substancialmente do que se poderia esperar na era pré-imatinibe. Estes dados são bem-vindos e informativos, mas não apresentam quaisquer desafios à prática actual. Ainda se pode concluir deste estudo que o valor global do imatinibe no resultado a longo prazo do Ph+ ALL permanece incerto.