Resultados e Discussão
entre 10.507 participantes examinados, detectámos 18 indivíduos que foram positivos para a mutação somática JAK2 V617F em 3 ensaios independentes utilizando diferentes técnicas analíticas. Isto corresponde a uma prevalência de 0,2% nesta amostra da população em geral com uma idade média de 59 anos na altura da colheita de sangue. A prevalência actual de indivíduos positivos JAK2 V617F é consideravelmente inferior à prevalência estimada em 1% no único outro grande estudo que examinou 3.935 doentes consecutivos de hospitais chineses com uma variedade de diagnósticos.8
Entre todos os participantes, a presença da mutação foi positivamente associada ao aumento da idade (P<0,0001), sexo masculino (P=0,02), e tabagismo acumulado (P=0,005) (Tabela Online Suplementar S1). No subconjunto combinado, os factores de risco de cancro, isto é, idade, consumo actual e cumulativo de tabaco, consumo de álcool e índice de massa corporal, foram semelhantes em indivíduos positivos e negativos de mutação (Online Supplementary Table S1).
Para uma sobrevivência global com até 17,6 anos de seguimento, os 18 positivos versus negativos de mutação tiveram uma sobrevivência cumulativa inferior (log rank, P=0,00003, Figura 1A). Isto corresponde a um rácio de risco ajustado multifactorialmente para morte precoce em mutação positiva versus negativa de 3,0 (95%CI: 1,9-4,9) (Tabela 1). Os rácios de risco correspondentes para homens versus mulheres e aumento de 1 ano na idade foram de 1,4 (1,1-1,9) e 1,1 (1,1-1,1).
Tábua 1.
Mortalidade e morbilidade na população geral de acordo com JAK2 V617F estado de mutação somática, sexo e idade na altura da amostragem de sangue.
A mutação somática JAK2 V617F, mortalidade e risco de cancro na população geral dinamarquesa. (A) Sobrevivência acumulada em função do tempo após a colheita de sangue. (B) Incidência cumulativa de qualquer cancro em função do tempo após a colheita de sangue. (C) Incidência acumulada de cancro hematológico em função do tempo após a colheita de amostras de sangue. (D) Incidência acumulada de cancro mieloproliferativo em função do tempo após a colheita de amostras de sangue. Os números em risco no momento=0 variam devido ao número variável de participantes com doença antes do momento da amostragem de sangue.
Para qualquer cancro, os 11 positivos de mutação sem qualquer cancro antes do momento da amostragem de sangue tinham uma incidência cumulativa de qualquer cancro mais elevada do que a dos negativos correspondentes (log rank, P=0,0001, Figura 1B), correspondendo a uma razão de perigo multifactorialmente ajustada de 3,7 (1,7-8,0). Os rácios de risco correspondentes para homens versus mulheres e aumento de 1 ano na idade foram de 1,2 (0,8-2,0) e 1,0 (1,0-1,1).
Para o cancro hematológico, os 15 positivos de mutação sem cancro hematológico antes do momento da colheita de amostras de sangue tiveram uma incidência acumulada mais elevada do que os negativos de mutação combinados (log rank, P=2*10-32, Figura 1C), correspondendo a um rácio de risco ajustado multifactorialmente de 58 (13-261). Os rácios de perigo correspondentes para homens versus mulheres e o aumento de 1 ano de idade foram de 2,3 (0,2-25) e 1,1 (0,9-1,2).
Para o cancro mieloproliferativo (neoplasias mieloproliferativas), os 15 positivos de mutação sem cancro mieloproliferativo antes do momento da amostragem de sangue, tiveram uma incidência acumulada mais elevada do que os negativos de mutação correspondentes (log rank, P=7*10-22, Figura 1D), correspondendo a uma razão de perigo ajustada em função da idade e sexo de 161 (12-2,197). Os rácios de perigo correspondentes para homens versus mulheres não puderam ser calculados no subconjunto correspondente, uma vez que nenhuma mulher desenvolveu cancro mieloproliferativo após amostragem de sangue; contudo, quando todos os participantes foram incluídos, os rácios de perigo para homens versus mulheres foram de 1,3 (0,3-5,4). Para um ano de aumento da idade, a razão de perigo foi de 0,9 (0,8-1,1). As estimativas de risco para os quatro pontos finais permaneceram estáveis depois de incluir todos os negativos de mutação no cálculo.
A proteína JAK2 mutante V617F exerce a sua acção nas células estaminais hematopoiéticas da medula óssea e causa a expansão autónoma de várias linhagens hematológicas.16 Assim, dependendo da natureza da célula estaminal positiva JAK2 V617F, o paciente apresenta ou policitemia vera, trombocitose essencial, ou mielofibrose primária,16 ou seja, as três doenças referidas pelo termo cancro mieloproliferativo neste manuscrito.
Mortalidade e morbilidade do cancro antes e depois do tempo de amostragem de sangue para cada um dos 18 positivos de mutação são mostrados no Quadro 2. Catorze desenvolveram qualquer cancro, 7 desenvolveram cancro hematológico, 5 desenvolveram cancro mieloproliferativo e todos os 18 morreram durante o acompanhamento. Quatro dos 18 não desenvolveram qualquer tipo de cancro em toda a sua vida, embora tenham sido mutações positivas durante pelo menos 2-12 anos. Para 2 participantes, a carga de mutação foi mesmo muito elevada, com 83% (Paciente 4) e 94% (Paciente 1). Nenhum único subtipo de cancro não hematológico parecia ter uma incidência mais elevada em mutação positiva do que a esperada nas análises explorativas pós-hocais. Estes resultados documentam que, em alguns casos, a presença da mutação precede o diagnóstico clínico do cancro mieloproliferativo.
Tabela 2.
Não tivemos poder estatístico suficiente para identificar uma única causa de morte como sendo responsável pela mortalidade observada de 3 vezes, mas é provavelmente causada principalmente por um cancro subjacente, por vezes oculto, mieloproliferativo e não por um efeito geral da mutação JAK2 V617F e/ou qualquer predisposição genética associada ligada ao locus JAK2.
O nosso estudo tem várias limitações: primeiro, o pequeno poder estatístico proporcionado pelos 18 positivos de mutação em 10.507 participantes. Isto, contudo, não enfraquece os resultados sobre mortalidade e morbilidade do cancro, uma vez que o aumento do poder neste caso provavelmente apenas contribuiria para reduzir os intervalos de confiança dos nossos resultados, mas não para alterações nas estimativas pontuais. Em segundo lugar, os nossos pontos finais baseiam-se em dados de registo e não são recolhidos com a intenção específica de estudar o cancro mieloproliferativo. Além disso, as visitas a um clínico geral que não resultaram num diagnóstico histológico não são registadas no Registo Dinamarquês do Cancro utilizado no presente estudo. Não teria sido surpreendente que, mesmo considerando a idade mais avançada, muitos dos 18 positivos de mutação não fossem efectivamente diagnosticados, dado que muitos cancros mieloproliferativos podem ter um curso bastante suave e uma variedade de manifestações atribuíveis a muitas outras causas. No entanto, esta potencial classificação errada dos pacientes em participantes saudáveis apenas tenderia a reduzir as estimativas de risco e, por conseguinte, não pode explicar as estimativas de risco observadas. Em terceiro lugar, infelizmente, o fenótipo hematológico dos 18 participantes positivos à mutação no momento da colheita de amostras de sangue é desconhecido. Esta informação teria sido altamente interessante e poderia ter identificado quaisquer implicações clínicas imediatas deste estudo. Quarto, o viés de sobrevivência antes da colheita de sangue poderia distorcer as estimativas, especialmente porque encontramos uma associação com o aumento da mortalidade durante o acompanhamento. Um tal viés de sobrevivência tenderia então a subestimar as nossas estimativas de risco porque uma proporção maior da mutação positiva versus negativa não permitiria a recolha de amostras de sangue. Consequentemente, a verdadeira mortalidade e morbilidade do cancro poderia ser ainda mais elevada do que as aqui relatadas. Finalmente, como só estudámos caucasianos, os nossos resultados podem não se aplicar necessariamente a outros grupos étnicos.
Perspectivas da enorme dimensão da estimativa do risco em mutação positiva versus negativa, a eficácia do actual tratamento do cancro mieloproliferativo, o tempo aparente de latência até nove anos e o diagnóstico relativamente fácil tornam tentador especular se o rastreio desta mutação na população em geral proporcionaria uma análise custo/benefício eficiente razoável. Isto seria ainda mais relevante se o triplo aumento da mortalidade em mutação positiva versus negativa neste estudo fosse motivado principalmente por cancros mieloproliferativos não-diagnosticados. Contudo, existem vários argumentos contra um tal rastreio: a prevalência do cancro mieloproliferativo é muito baixa e a nossa descoberta de que nem todos os indivíduos positivos à mutação JAK2 V617F desenvolverão cancros mieloproliferativos ou outros cancros não é confirmada por outros estudos. De qualquer modo, estudos futuros da relevância clínica de uma mutação JAK2 V617F na população geral devem também incluir a medição do fenótipo hematológico.
Em conclusão, neste estudo de 10.507 indivíduos, a prevalência da mutação JAK2 V617F na população geral foi muito baixa, mas a mutação positiva versus negativa aumentou a mortalidade, e aumentou o risco de qualquer cancro, cancro hematológico, e cancro mieloproliferativo.