Menin partners have been identified in the nuclear and cytoplasmic compartments (Poisson et al., 2003); these have included a variety of transcriptional regulatory, cytoskeletal, and DNA processing and repair proteins (Agarwal et al., 2005). Nenhum dos parceiros da menina ou vias de menina foi ainda provado ser crítico em MEN1 tumorigenese ou em fisiologia normal da menina.
Menin-Nm23: Através da interacção com um supressor putativo de metástases tumorais, nm23H1/nucleosídeo difosfato quinase (nm23), a menina pode regular uma actividade de GTPase (Yaguchi et al., 2002).
Menin-ASK: O activador da fase S cinase (ASK) é um componente do ciclo de divisão celular (CDC) do complexo cinase, crucial para a proliferação celular, e interage com a menina. A menina pode inibir a proliferação celular induzida pela ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).
p>Meninin- Proteína Ácida Fibrilar Glial (GFAP): A menina interage com proteínas de filamentos intermédios, tais como GFAP e vimentina. A menina e a GFAP colocam-se na fase S-G2 do ciclo celular em células de glioma. Tal interacção pode servir como uma rede de sequestro citoplasmático para a menina na fase S e início da fase G2 do ciclo celular (Huang et al., 1999). A menina poderia ter um papel inibitório antes do início da fase S, e deve ser transferida para o citoplasma para permitir que a fase S prossiga (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Assim, a rede de filamentos intermediários poderia sequestrar a menina longe do núcleo e dos seus genes alvo (Lopez-Egido et al., 2002).
Menin-Jun D: Menin interage em vários sistemas de teste diferentes directamente com JunD, um membro da família AP1 de factores de transcrição – reprimindo a actividade transcripcional de JunD (Agarwal et al., 1999). Estudos demonstraram que o menin liga-se directamente à forma completa de JunD (FL-JunD) em condições normais convertendo JunD num supressor de crescimento, enquanto que JunD actua como promotor de crescimento quando é incapaz de ligar menin (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). A conversão de JunD a um oncogene pode ser um componente da menina-igénese tumoral associada ao MEN1.
Menin-MLL: A imunoprecipitação da menina mostrou que a menina pode estar associada a várias proteínas num grande complexo. Os componentes do complexo humano são altamente homólogos aos componentes de um complexo transcripcional de levedura, denominado COMPASS (Hughes et al., 2004). Curiosamente, a menina não tem nenhum homólogo em levedura. A interacção directa do menin no complexo humano parece ser com o MLL1 ou MLL2. O MLL1 tem sido estudado em detalhe como a proteína de Leucemia de Linhagem Mista que sofre rearranjo como a causa em muitas leucemias. A interacção de Menin com MLL1 em hematopoiese ou leucemogénese parece ser como um promotor de crescimento; neste modo, não é responsável pela supressão do crescimento no processo MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Contudo, o complexo MLL1 também pode actuar sobre o promotor dos genes p18 e p27, onde a sua expressão desses genes resulta na supressão do crescimento (Milne et al., 2005).
Menin-Transforming Growth Factor β (TGFβ): O papel do TGFβ na tumorigenese é complexo. Pode estimular a tumorigenese, causando invasão de células tumorais e metástases, enquanto que geralmente causa inibição de crescimento em células normais, incluindo células epiteliais, endoteliais, e fibroblásticas. A activação do receptor TGFβ estimula os factores de transcrição da família Smad, que transferem os seus efeitos para o núcleo. TGFβ aumenta a expressão da menina de uma forma dose-dependente; inversamente, uma menina reduzida interfere com a inibição mediada TGFβ da proliferação celular em células endócrinas (Kaji et al., 2001). TGFβ exerce respostas inibitórias do crescimento e transcripcionais através de Smad2 e Smad3, que se associam ao mediador comum Smad4 após a fosforilação mediada por receptores de vários substratos. A translocação deste complexo para o núcleo leva ao aumento da expressão de genes-alvo específicos. Verificou-se que o menin interage fisicamente com o Smad3, e a função meninizada reduzida bloqueia os efeitos transcripcionais mediados pelo Smad3 de TGFβ (Kaji et al., 2001). A sinalização deficiente de TGFβ pode perturbar o estado estável celular equilibrado, empurrando as células para um crescimento e formação tumoral inadequados.
p>Proteína Ligadora de Factor de Crescimento Tipo Menina-Insulina 2(IGFBP-2): A menina também pode controlar a proliferação através da supressão da IGFBP-2 endógena, que inibe a proliferação celular induzida por IGFs e por TGFβ (La et al., 2004b). A supressão da IGFBP-2 mediada por menina é, pelo menos em parte, executada através da alteração da estrutura cromatina do promotor do gene IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al. (2006)mostraram recentemente que mutações subtis em NLSs de menina comprometem a capacidade da menina de reprimir a expressão do gene IGFBP-2.
Proteína de Complementação da Anemia de Menin-Fanconi Grupo D2 (FANCD2): A menina interage com FANCD2, um dos sete genes mutantes da anemia por Fanconi. O FANCD2 está envolvido numa via de reparação de ADN mediada pelo BRCA1. A interacção entre a menina e o FANCD2 é reforçada por γ-irradiação e pode ser regulada por fosforilação, o que melhora ainda mais a função destas proteínas na reparação do ADN (Jin et al., 2003). Curiosamente, estudos anteriores revelaram que os linfócitos de pacientes com mutação heterozigótica MEN1 apresentam uma divisão prematura do centrómero, sugerindo assim um possível papel da menina no controlo da integridade do ADN (Sakurai et al., 1999). Além disso, a hipersensibilidade a agentes alquilantes ocorreu em linfócitos de doentes com MEN1 (Itakura et al., 2000) indicando um possível papel da menina como regulador negativo da proliferação celular após um tipo de dano de ADN (Ikeo et al., 2000).
Proteína A de Replicação de Menina (RPA): A menina interage com a segunda subunidade do complexo RPA, que é necessária para a replicação, recombinação e reparação do ADN e está envolvida na regulação da apoptose e expressão genética (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nuclear FactorκB (NFκB): Menin interage especificamente com três membros da família NFκB (Heppner et al., 2001). Estes factores de transcrição são os principais reguladores da resposta celular ao stress. Menin actua como um inibidor da activação transcripcional mediada por NFisκB num grande complexo mediador para reprimir ou recrutar outros repressores, tais como a história deacetylases.