br>NONPSYCHOGENIC WEIGHT DISTURBANCES
Em 1-5% das mulheres, a amenorreia está relacionada com o seu peso corporal.86 A amenorreia ocorre quando as mulheres perdem 10-15% do seu peso corporal normal.87 No entanto, a massa corporal absoluta ou o teor de gordura não é tão importante na ovulação como o equilíbrio energético. O balanço energético envolve a quantidade de fornecimento de energia e a quantidade de utilização. Num estudo de não-atletas, 43% tornaram-se anovulatórias quando começaram a fazer exercício agressivo.88 Estas pacientes tiveram um rápido aumento no gasto de energia acompanhado de perda de peso. Em atletas treinados, os níveis de cortisol e CRH são elevados, implicando uma supressão do GnRH e subsequente diminuição do LH causando anovulação.89 Diminuições semelhantes no LH são observadas apenas na perda de peso que se resolvem com o ganho de peso.88, 90 O estado de supressão de gonadotropina visto em mulheres com um balanço energético negativo resulta em hipoestrogenemia e aumenta o risco de diminuição da densidade óssea.91 Este baixo estado de estrogénio é ainda observado pela presença de atrofia vaginal em mulheres desnutridas não anoréxicas.92
A outra condição anovulatória relacionada com o peso é a obesidade. A obesidade é actualmente de proporções epidémicas nos EUA, com uma prevalência de 21% da população a aumentar de 1-6% anualmente.87 Ao contrário dos doentes subnutridos, os doentes obesos têm um estado de excesso de energia. A obesidade é geralmente o resultado de um estilo de vida sedentário, mas a genética pode desempenhar um papel. A anovulação na obesidade resulta do excesso de andrógenos e estrogénio causando a diminuição da progesterona.93 A amplitude do pulso do LH também está diminuída.94 O tecido adiposo é altamente metabolicamente activo e produz 50% da testosterona pré-menopausa.87 Outras alterações metabólicas observadas na obesidade incluem a diminuição da globulina de ligação sexo-hormona, FSH, prolactina, e cortisol.93 A estrona é significativamente aumentada pela conversão periférica em adipócitos. Para além da anovulação, os doentes obesos têm riscos acrescidos de aborto espontâneo, falha da FIV, e requerem doses mais elevadas de citrato de clomifeno e gonadotropinas.87 A perda de peso modesta de 10% do peso corporal aumenta as taxas de ovulação. A cirurgia bariátrica também tem tido sucesso na melhoria da ovulação.95 A ovulação melhorada após o bypass gástrico é directamente proporcional à quantidade de perda de peso pós-operatória.
ROLE OF LEPTIN IN ANOVULATION
Leptin é uma proteína produzida por células adiposas que actua como uma hormona no eixo reprodutivo.96 Os níveis séricos de leptina flutuam com a alimentação e são indicadores de reservas de energia. A reprodução requer energia e a leptina actua como um sinal para o eixo HPO quando existe energia adequada para a ovulação.97 Foram encontrados receptores de leptina em vários tecidos endócrinos incluindo hipotálamo, pituitária anterior, granulosa e células theca, e células intersticiais do ovário. A insulina e o estrogénio estimulam a produção de leptina enquanto os andrógenos diminuem a produção.
Os efeitos da leptina sobre as hormonas do eixo HPO variam com diferentes estados fisiológicos. A pulsatilidade do GnRH é aumentada indirectamente através de interneurónios aferentes do hipotálamo em resposta à leptina.98 A libertação de LH é directamente estimulada, tal como o FSH a uma menor quantidade.97 Uma vez que a leptina é um indicador de disponibilidade de energia, é compreensível que os níveis de leptina sejam baixos em casos de fome, tais como anorexia e mulheres com baixo peso. Isto também está presente na amenorréia hipotalâmica. Consequentemente, a ovulação é inibida pela ausência de estimulação de leptina da libertação de GnRH. A administração exógena de leptina aumenta a frequência do pulso de LH nestes pacientes independentemente da massa corporal.99 Inversamente, na obesidade e no PCOS os níveis de leptina aumentam significativamente.97, 100 Níveis muito elevados de antagonismos de leptina envolvidos na libertação de LH e FSH e suprimem a produção de estradiol, impedindo assim a ovulação.97 A leptina actua como uma hormona reguladora e diminui a ovulação em condições de desequilíbrio energético extremo. O papel da leptina no diagnóstico e tratamento da anovulação ainda está a ser estudado.
PSEUDO-OVULATION/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
Síndrome folicular não rompida (LUF) pode ser uma causa rara de anovulação transitória e tem sido ligada ao uso de AINE.101 As prostaglandinas são importantes para a ruptura folicular e ovulação. A indometacina, um AINE, induziu uma ocorrência de 50-100% de LUF. A fertilidade regressa após a cessação dos AINS. Devido às baixas taxas de recorrência, as taxas de fertilidade foram semelhantes entre doentes com LUF e controlos. Devido à elevada prevalência e natureza transitória, o pensamento actual é que o LUF não é uma verdadeira causa de infertilidade.
TUMORESOVARIANOS
Neoplasias do ovário podem causar anovulação por vários mecanismos. Os tumores no ovário podem perturbar o estroma e diminuir a libertação normal de oócitos.102 Alguns tumores que não segregam hormonas libertam substâncias adicionais que aumentam a produção de androgénio. Este excesso de androgénio é convertido pela aromatase nos tecidos periféricos em estrogénio, o que proíbe a ovulação. Os tumores ovarianos também podem produzir hormonas.103 Níveis anormais de gonadotropinas perturbam o ciclo ovulatório normal e impedem a ovulação.
INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA OVARIANA
Menopausa é a cessação da menstruação por mais de 1 ano, o que significa a conclusão da função ovariana. A idade média da menopausa é de 50 anos.104 A perda da função ovárica resulta do esgotamento dos folículos e, portanto, pode ser confundida com a anovulação. A insuficiência ovariana primária (POI) é o esgotamento da reserva folicular antes dos 40 anos de idade.105 Isto pode ser devido à ausência de folículos ou função ovariana anormal.106 A POI ocorre em aproximadamente 1% de todas as mulheres.107 A maioria das vezes a POI é espontânea e a causa é desconhecida. POI é aqui revisto porque em alguns casos a síndrome é transitória, com função ovariana resultante e porque POI deve ser distinguido de outras causas de anovulação.
A definição mais aceite de POI é menstruação desorganizada ou anovulação durante mais de 4 meses antes dos 40.105 Incluem-se as medições de FSH no intervalo menopausal em duas ocasiões com mais de 1 mês de intervalo. Os doentes com POI têm níveis baixos de estrogénio frequentemente numa idade precoce e a substituição hormonal é importante para a saúde óssea e cardiovascular.108 O termo POI substituiu o termo mais finito “falha prematura dos ovários” porque esta síndrome ocorre como um continuum e um pequeno número de doentes pode conceber após o diagnóstico de POI.105
Anomalias transversais na função ovárica podem causar POI. As mutações na codificação genética do receptor FSH impedem a ligação do FSH ao receptor de sinalização.75 O FSH é necessário para a maturação folicular e produção de estrogénio, consequentemente, estes doentes têm anovulação e hipoestrogenemia. Estas mutações do gene receptor são chamadas mutações inactivadoras devido ao bloqueio efectivo da actividade do FSH.109 A activação das mutações do gene também ocorre. Estas mutações presentes com função aumentada do receptor FSH ligando frequentemente outros ligandos.110 A função do receptor FSH também pode ser afectada por sítios receptores de ligação de auto-anticorpos.76
Uma condição anteriormente chamada síndrome de Savage, ou resistência ovariana, é marcada pela anovulação com FSH elevado e um cariótipo normal. Os ovários mostrarão múltiplos folículos primordiais devido à falta de estimulação de FSH. Ao contrário das mutações do receptor FSH, as gravidezes bem sucedidas foram conseguidas com substituição hormonal em doentes com síndrome de Savage.111 Estudos actuais examinaram a resistência dos ovários a nível molecular, levando assim à dúvida sobre a existência da síndrome de Savage como uma doença independente.
Autoanticorpos foram associados à POI e 33-61% dos casos inexplicáveis de infertilidade.111, 112 A síndrome autoimune poliglandular (APS) é uma condição com auto-anticorpos que afectam múltiplos sistemas.111 Foram identificados três tipos com APS tipo 1 com a mais alta correlação com POI. Foram encontrados auto-anticorpos que ligam receptores de gonadotropina, levando à anovulação. A doença de Addison tem a associação mais conhecida com a insuficiência ovariana auto-imune.113 POI ocorre em 10-20% dos doentes com insuficiência adrenalina auto-imune.114 Os auto-anticorpos que visam as células supra-renais também visam as células aca e as células produtoras de esteróides que levam à anovulação. As infecções virais como a papeira causam ooforite e POI.115 A quantidade de função ovariana depende da idade em que o doente foi exposto ao mixovírus.
Absência do desenvolvimento folicular também leva à POI e é principalmente devida a anomalias genéticas. Estes doentes têm “ovários de listras” devido à perda precoce dos folículos no útero ou antes do início da puberdade. A disgénese gonadal pura, também chamada XXGD, é uma condição mal compreendida.116 A etiologia desta anomalia genética não é conhecida, mas a ocorrência tem sido associada à consanguinidade. Esta desordem autossómica recessiva é rara, com uma incidência estimada de 1:8300. Outras mutações genéticas incluem FOXL2 e NR5A1.117, 118 A mutação FOXL2 está associada à síndrome de blefarofimose/ptose/epicanthus inversus (BPE) tipo 1.117 As mutações no gene FOXL2 produzem proteínas anormais no domínio da cabeça do garfo, resultando numa transdução de sinal anormal. A inactivação de NR5A1 causa hipoplasia ovariana.118 As mutações dos genes DIA, ZFT, e XIST estão também ligadas a POI.119, 120
Atresia folicular lácida resulta em POI de início variável. O defeito genético mais comum é a síndrome de Turner. Estes doentes têm atresia folicular rápida antes do início da puberdade, resultando em “ovários de raia”.106 Uma vez que a taxa de atresia é rápida e os folículos estão inicialmente presentes nos ovários, 20-30% destes doentes atingirão a puberdade espontânea. Deste grupo, 5-10% serão férteis antes da perda completa dos folículos. Tem havido relatos de gravidezes bem sucedidas utilizando óvulos de dadores em pacientes com síndrome de Turner. Pacientes com falha ovariana anterior devem receber reposição hormonal para prevenir a perda de densidade óssea.
A mutação do gene FMR1 está associada à atresia acelerada do folículo e à síndrome do X frágil.121 A mutação ocorre em 2% dos 46,XX POI espontâneos e 14% dos 46,XX POI espontâneos com história familiar.105 Além disso, 13-25% dos portadores da síndrome X frágil têm POI.119 Como a mutação FMR1 ocorre frequentemente com POI, e como a condição ligada ao X acarreta um risco de atraso mental nos homens, esta mutação genética deve ser rastreada no trabalho de um paciente não sindrómico com POI. Galactocemia é outra doença genética com elevado risco de POI.122 POI também resultou da exposição a solventes químicos contendo 2-bromopropano.123 Esta exposição resultou na paragem do desenvolvimento folicular com recuperação da função ovariana e gravidez em duas pacientes.
Anovulação sistémica
Actose e DOENÇA CRÓNICA
Anovulação crónica é observada em doença e stress causados por doença crónica.124 Isto resulta ou do sistema orgânico doente alterar os níveis de hormonas reprodutivas ou de hormonas de stress elevadas que afectam o eixo HPO, tal como acima referido. As citocinas são elevadas em doenças sistémicas, que podem inibir directamente os órgãos produtores de hormonas reprodutivas.125 À medida que o estado de saúde melhora, a função reprodutiva retoma frequentemente. Contudo, com muitas doenças crónicas, à medida que a fertilidade regressa, a gravidez pode ter um impacto negativo na saúde de um paciente.
DISEAS RENAIS
Insuficiência renal precoce resulta em diminuição da fertilidade e baixa libido. Nas crianças, o início da puberdade é atrasado.126 Com o desenvolvimento da insuficiência renal crónica, ocorre a anovulação. A frequência de pulso de LH diminui, resultando na perda da onda de LH e subsequente anovulação. O rácio LH para FSH é ligeiramente aumentado, mas a resposta do LH à estimulação do GnRH é retardada. A hiperprolactinemia é frequentemente observada devido ao aumento da secreção de prolactina e à diminuição da depuração renal. A menstruação é retomada com diálise ou transplante renal.124 A ovulação é observada em 82,1% dos doentes após transplante renal.126
DISPOSIÇÃO DO VIVO
O efeito da doença hepática na fertilidade depende da idade de início e da etiologia. As crianças com doença hepática terão atrasado a puberdade em 1,1 anos, em média.126 O desenvolvimento sexual completo regressa dentro de 3 anos após o transplante. As medidas de Gonadotropina são normais na hepatite viral, no entanto, é observada anovulação. A hiperestrogenemia ocorre devido à aromatização de andrógenos fracos da circulação portal e, consequentemente, a ovulação é evitada. As mulheres com hepatite alcoólica têm menopausa precoce. Em alcoólicos com 20-40 anos de idade, o número de folículos é reduzido e não se vêem corpora lutea. A cirrose está associada à obesidade e consequentemente os níveis de estrogénio podem ser elevados a partir da conversão periférica.124
A amenorreia secundária ocorre em 50% das mulheres com doença hepática em fase terminal (ESLD).126 A irregularidade menstrual é muitas vezes a queixa apresentada que leva ao diagnóstico de doença hepática. Em doentes pré-menopausais com ESLD, os níveis de gonadotropina são diminuídos, tal como o estrogénio e a testosterona. Estes pacientes não respondem bem à estimulação de GnRH ou citrato de clomifeno. Após o transplante hepático, 95% dos pacientes com menos de 45 anos de idade retomarão a menstruação. A infertilidade nesta população é de 25-50% após o transplante.
TYROID DISEASE
Doença da tiróide é uma causa comum de irregularidade do ciclo menstrual. Oligomenorreia e amenorreia ocorrem em 58% dos doentes com hipertiroidismo.127 A anovulação ocorre em doenças graves não tratadas. As gonadotropinas são elevadas no hipertiroidismo, tal como a globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A elevação em SHBG leva a um aumento da testosterona total. O hipotiroidismo apresenta-se com menorragia. A anovulação resulta da elevada hormona estimulante da tiróide, que actua como factor de libertação de prolactina, e níveis elevados de prolactina, por sua vez, contribuem para a anovulação, tal como descrito anteriormente.
DOENÇA ADRENAL
Hormonas supra-renais estão envolvidas na regulação da ovulação. Na insuficiência adrenal adquirida autoanticorpos também podem bloquear os receptores FSH.113 A hiperplasia adrenal congénita está associada à puberdade retardada e amenorreia.128 Os glicocorticóides são diminuídos e os precursores androgénicos são aumentados. Os folículos estão presentes nos ovários, mas a ovulação não ocorre devido aos níveis excessivos de andrógenos.
HIV
Estudos de ovulação no HIV são contraditórios. Os doentes com VIH são expostos a vários medicamentos e têm frequentemente infecções concomitantes. Alguns estudos mostram que a anovulação em mulheres seropositivas está correlacionada com a população normal. Outros estudos relatam o agravamento da função ovariana com diminuição da contagem de células CD4.2 O consenso mantém que não há actualmente diferença nas taxas de ovulação em mulheres seropositivas em comparação com mulheres não infectadas.