Matlin fez a sua estreia em palco com a idade de sete anos, como Dorothy num Centro Internacional sobre Surdez e Artes (ICODA) teatro infantil de O Feiticeiro de Oz, e continuou a aparecer com o grupo de teatro infantil ICODA durante toda a sua infância.
A sua descoberta por Henry Winkler durante uma das suas actuações no teatro ICODA acabou por conduzir à sua estreia no cinema em Crianças de um Deus Menor (1986). O filme recebeu críticas geralmente positivas e a actuação de Matlin como Sarah Norman, uma mulher surda relutante em falar que se apaixona por um homem que ouve, atraiu grandes elogios: Richard Schickel da revista TIME escreveu: “tem um talento invulgar para concentrar as suas emoções – e as de um público – na sua assinatura. Mas há algo mais aqui, uma inteligência irónica, uma inteligência feroz mas não distante, que os filmes, com a sua famosa capacidade de fotografar o pensamento, descobrem em muito poucos espectáculos”. Roger Ebert do Chicago Sun-Times também ficou impressionado com Matlin, escrevendo, “Ela mantém a sua posição contra o poder com que actua, carregando cenas com uma paixão e um medo quase doloroso de ser rejeitada e magoada, que é realmente o motivo da sua rebelião”, e Paul Attasanio do Washington Post disse, “O desafio mais óbvio do papel é comunicar sem falar, mas Matlin sobe a ele da mesma forma que as estrelas da era silenciosa o fizeram — ela actua com os seus olhos, os seus gestos”. Crianças de um Deus Menor trouxeram-lhe um Prémio Globo de Ouro para Melhor Actriz de um Drama e um Prémio da Academia para Melhor Actriz. Com apenas 21 anos de idade na altura, Matlin continua a ser a actriz mais jovem a receber o Óscar na categoria de Melhor Actriz; continua a ser a única surda a receber o Oscar em qualquer categoria.
Dois anos mais tarde, fez uma aparição convidada na Rua Sésamo com Billy Joel interpretando uma versão revista de “Just the Way You Are” com letra de Tony Geiss. Matlin usou linguagem gestual durante a canção e abraçou Oscar the Grouch durante a conclusão da canção. Um ano depois disso, Billy Joel convidou-a a actuar no seu vídeo para “We Didn’t Start the Fire”.
Em 1989, Matlin retratou uma viúva surda no filme televisivo Bridge to Silence. Nesse papel, ela falou para além de usar linguagem gestual. A revista People não gostou do filme, mas elogiou o trabalho de Matlin, escrevendo, “a bela e emocionalmente comovente Matlin é demasiado boa para este desleixo bem intencionado mas sentimental”. Foi nomeada para um Globo de Ouro pelo seu trabalho como protagonista do papel feminino na série televisiva Dúvidas Razoáveis (1991-1993). Matlin foi nomeada para um Emmy Award por uma participação como convidada em Picket Fences (1992) e tornou-se uma convidada regular nessa série durante a sua última temporada (1996). Ela interpretou Carrie Buck no drama televisivo Contra a Sua Vontade de 1994: The Carrie Buck Story, baseado no caso Buck vs. Bell 274 U.S. 200 do Supremo Tribunal dos Estados Unidos de 1927. Nesse papel, Matlin retratou pela primeira vez na sua carreira uma mulher ouvinte, o que lhe valeu uma nomeação à CableACE para Melhor Actriz. Ela teve um papel de apoio proeminente no drama It’s My Party (1996).
Matlin teve mais tarde papéis recorrentes em The West Wing, e Blue’s Clues. Outras aparições na televisão incluem Seinfeld (“The Lip Reader”), The Outer Limits (“The Message”), ER, The Practice, e Law & Order: Unidade de Vítimas Especiais. Foi nomeada para os Primetime Emmy Awards pelas suas aparições como convidada em Seinfeld, Law & Order: Unidade de Vítimas Especiais, e The Practice.
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ícone de vídeo Ted Koppel fala com Gregory Hlibok, Elizabeth Zinser e Marlee Matlin no ABC’s Nightline em 9 de Março de 1988, Youtube video
p>Em 2002, Matlin publicou o seu primeiro romance, intitulado Deaf Child Crossing, que se baseou vagamente na sua própria infância. Mais tarde, escreveu e publicou uma sequela intitulada Nobody’s Perfect, produzida em palco no John F. Kennedy Center for Performing Arts em parceria com a VSA Arts, em Outubro de 2007. Em 2004, estrelou no filme What the Bleep Do We Know!? como Amanda. Também em 2003, acolheu o 3º Festival Anual de Cinema de Surdos em Chicago.
Em 2006, interpretou um pai surdo em Desperate Housewives. Ela teve um papel recorrente em My Name Is Earl como defensora pública de Joy Turner (que fez muitas piadas sobre a surdez de Matlin às custas de Matlin), e interpretou a mãe de uma das vítimas num episódio de CSI: NY. Nesse mesmo ano, Matlin foi elenco na temporada 4 de The L Word como Jodi Lerner, uma escultora lésbica. Ela apareceu na temporada 4 (2007), temporada 5 (2008), e temporada 6 (2009) como namorada de uma das protagonistas do programa, Bette Porter, interpretada por Jennifer Beals.
Em 4 de Fevereiro de 2007, e 7 de Fevereiro de 2016, Matlin interpretou o “Star Spangled Banner” em American Sign Language no Super Bowl XLI em Miami, Florida, e no Super Bowl 50 em Santa Clara, Califórnia, respectivamente. Em Janeiro de 2008, apareceu na Nip/Tuck como executiva de televisão.
Em 2008, Matlin participou como concorrente na sexta temporada do ABC’s Dancing with the Stars. O seu parceiro de dança foi o recém-chegado Fabian Sanchez. Matlin e Sanchez foram o sexto casal eliminado da competição.
A 6 de Maio de 2009, Matlin recebeu uma estrela no Passeio da Fama de Hollywood.
A 8 de Novembro de 2009, Matlin apareceu no Seth & Show de Comédia Quase ao Vivo de Alex, apresentado por Seth MacFarlane e Alex Borstein. Depois de Borstein ter imitado Matlin chamando MovieFone e cantando “Poker Face”, a própria Matlin apareceu e lançou-se numa tirada cómica contra Borstein por estar a gozar, e como não foi convidada a fornecer a sua própria voz para Family Guy. Matlin passou a dar voz a Stella, colega de trabalho de Peter Griffin, no episódio da Temporada 10 “The Blind Side”; Stella tornou-se mais tarde uma personagem recorrente.
Em 2010, Matlin produziu um piloto para um reality show intitulado My Deaf Family, que apresentou a vários executivos da rede nacional. Embora tenham manifestado interesse, nenhuma rede adquiriu direitos para o reality show. A 29 de Março de 2010, Matlin carregou o piloto para o YouTube e lançou uma campanha de marketing viral.
A 26 de Julho de 2010, Matlin assinou um discurso num evento comemorativo do 20º aniversário do Americans with Disabilities Act.
No ano seguinte, Matlin foi finalista no programa da NBC The Celebrity Apprentice, competindo para ganhar dinheiro para a sua instituição de caridade, The Starkey Hearing Foundation, terminando em segundo lugar. No entanto, num episódio de The Celebrity Apprentice, “The Art of the Deal”, que foi transmitido a 3 de Abril de 2011, ela angariou mais fundos do que alguma vez tinha sido angariado para caridade num único evento em qualquer programa de televisão, $986.000. Donald Trump, que era então anfitrião do The Celebrity Apprentice, doou então mais $14.000 para fazer a contribuição de um milhão.
Em 2013, Matlin interpretou-se no No Ordinary Hero: The SuperDeafy Movie. A partir de Janeiro de 2015, Matlin também actuou como embaixadora celebridade da ACLU para os direitos dos deficientes.
Como “embaixadora celebridade” da ACLU, na tentativa de colmatar a lacuna entre a aplicação da lei e a comunidade surda, Matlin discutiu as barreiras de comunicação quando indivíduos surdos são detidos pela polícia.
Matlin interpretou a personagem recorrente de Melody Bledsoe no Switched at Birth. Em Setembro de 2015, fez a sua estreia na Broadway na produção de relançamento do musical Spring Awakening.
Início em 2017, Matlin desempenhou o papel recorrente de Harriet na série televisiva Syfy, The Magicians.
A 31 de Julho de 2017, foi anunciado por Deadline que Matlin se juntou como uma série regular na terceira temporada do thriller ABC Quantico. Ela estrelou no papel da ex-agente do FBI Jocelyn Turner.
Em 2019, Marlee Matlin foi mencionada num artigo por Hearing Like Me como alguém que poderia trazer mais #DeafTalent para “Life and DeafTalent”, um novo programa de comédia que visa explorar a vida de uma criança com pais surdos. A nova série, que foi ambientada nos anos 70, vai estrelar a premiada actriz e activista surda Marlee Matlin. Este espectáculo deveria ser produzido por Marlee Matlin, de acordo com Deadline.