23 de Janeiro de 2019, por NCI Staff
Fibras nervosas sensoriais (vermelhas) que brotaram em células tumorais da próstata (verdes) que se metástasearam até ao osso.
P>Pain é um sintoma comum e muito temido entre as pessoas que estão a ser tratadas para o cancro e os sobreviventes a longo prazo. A dor cancerígena pode ser causada pela própria doença, pelos seus tratamentos, ou por uma combinação dos dois. Pode ser de curta duração ou crónica, e para algumas pessoas pode persistir muito tempo após o fim do tratamento.
E cada vez mais pessoas vivem com dores relacionadas com o cancro. Graças à melhoria dos tratamentos, as pessoas vivem mais tempo com cancro avançado e o número de sobreviventes de cancro a longo prazo continua a crescer. Além disso, como o cancro ocorre a um ritmo mais elevado em indivíduos mais velhos, a prevalência mundial do cancro está a aumentar à medida que as pessoas em todo o mundo vivem mais tempo.
A prevalência crescente da dor cancerígena e o impacto da epidemia de opiáceos na gestão da dor cancerígena – e na gestão da dor crónica em geral – têm suscitado um interesse renovado no desenvolvimento de novos medicamentos contra a dor, não medicinais, bem como abordagens não medicamentosas para a gestão da dor crónica.
A compreensão da dor cancerígena é um problema desafiante, e o universo de investigadores que trabalham nesta área é pequeno, disse Ann O’Mara, Ph.D, R.N., M.P.H., que recentemente se aposentou como chefe da investigação paliativa na Divisão de Prevenção do Cancro do NCI. No entanto, os cientistas que estudam a dor cancerígena são cautelosamente optimistas quanto ao horizonte de melhores tratamentos.
Abrigado em parte ao desenvolvimento de modelos animais de alguns tipos de dor cancerígena, os investigadores começam a compreender melhor a sua biologia subjacente. Em particular, os cientistas estão a identificar moléculas que geram sinais de dor e a ganhar conhecimentos sobre como o sistema nervoso transmite esses sinais do local da dor para o cérebro, onde a dor é percebida.
Esta investigação levou a numerosos ensaios clínicos em curso, incluindo alguns grandes estudos que são tipicamente necessários para obter a aprovação da Food and Drug Administration, de terapias experimentais para prevenir a dor.
Insights on Cancer-Induced Bone Pain Leading to New Treatments
Um dos tipos mais comuns de dor cancerígena é a dor óssea. A dor óssea induzida pelo cancro ocorre quando tumores metastáticos de cancros que começam noutras partes do corpo crescem na medula óssea, o tecido tipo esponja no centro da maioria dos ossos. De facto, a dor óssea pode ser o primeiro sintoma de várias formas de cancro, incluindo o cancro da próstata e do pulmão, disse Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., da Universidade do Arizona em Tucson.
A dor óssea induzida por cancro também ocorre em pessoas com cancros ósseos primários (tumores que começam no tecido ósseo), como o osteosarcoma, que são muito menos comuns do que os cancros que se propagam aos ossos.
Em 1999, o laboratório do Dr. Mantyh desenvolveu o primeiro modelo animal que parece espelhar o que ocorre nos seres humanos com dor de cancro que se propagou, ou metástaseou, até ao osso. Usando esse modelo de rato, a equipa do Dr. Mantyh descobriu que os tumores nos ossos estimulam a germinação de fibras nervosas transmissoras de dor perto do tumor.
imagens de TC de um fémur nas fases inicial (esquerda), média (centro), e tardia (direita) do crescimento das células tumorais da próstata (verde) no osso.
Once células tumorais são estabelecidas na medula óssea, disse o Dr. Mantyh, elas sequestram as moléculas que regulam as células envolvidas na quebra do osso, chamadas osteoclastos. Como resultado, “os osteoclastos ficam maiores e depois digerem avidamente o osso”, explicou ele.
Para digerir o osso, os osteoclastos criam um ambiente ácido que “é quase como deitar ácido de bateria sobre o osso”, continuou o Dr. Mantyh. As causas das dores do cancro do osso são duplas, disse ele. Primeiro, os neurónios sensoriais, ou fibras nervosas, no osso “detectam o ambiente ácido e sinalizam-no como dor”. Segundo, o excesso de actividade osteoclasta resulta em microfracturas ou fracturas totais do osso que podem causar dor extrema.
Estudos utilizando o modelo de rato do laboratório levaram a ensaios humanos de denosumab (Prolia), o primeiro medicamento aprovado para tratar a dor óssea causada por cancro metastático, e de bisfosfonatos como o alendronato (Fosamax), outra terapia de primeira linha para a dor óssea induzida pelo cancro. Tanto o denosumabe como os bisfosfonatos, que foram originalmente desenvolvidos para tratar a osteoporose, ajudam a manter a integridade óssea, reining em actividade osteoclasta.
Um novo tratamento potencial para a dor óssea devida ao cancro metastático é um anticorpo chamado tanezumab, que bloqueia a actividade de uma molécula sinalizadora da dor chamada factor de crescimento nervoso (NGF). A equipa do Dr. Mantyh mostrou, em ratos, que tanezumab bloqueia a germinação do nervo no osso e reduz o desenvolvimento da dor do cancro em fase final.
Tanezumab está agora a ser testado em ensaios clínicos da fase 3 para dor óssea induzida pelo cancro. Uma abordagem relacionada procura bloquear as acções da NGF através do bloqueio do seu receptor, conhecido como TrkA (receptor de tropomiosina kinase A), nas fibras nervosas sensoriais, disse o Dr. Mantyh.
Há também um grande interesse na utilização de canabinóides-químicos encontrados na marijuana para tratar a dor óssea induzida pelo cancro e alguns outros tipos de dor cancerígena, disse o Dr. O’Mara, embora, até agora, a investigação nesta área esteja limitada a estudos em modelos animais.
Por exemplo, trabalho de Todd Vanderah, Ph.D, da Universidade do Arizona, demonstrou que os canabinóides podem reduzir a dor óssea grave e também suprimir o crescimento do cancro e reduzir a perda óssea num modelo de rato de cancro da mama que se propagou até ao osso.
Vista as Causas da Dor por Cancro Oral
Os tipos de cancro mais comuns, como o cancro da mama, pulmão, próstata e cólon, raramente causam dor no local onde se originam. No entanto, a dor na cabeça e pescoço causada pelo cancro oral é notável pela sua intensidade e prevalência, com aproximadamente 70%-75% dos doentes com cancro oral a sentir dor, disse Brian Schmidt, D.D.S., M.D., Ph.D., do New York University’s College of Dentistry.
Dr. Schmidt notou que a dor do cancro oral é persistente porque a língua e o chão da boca (as áreas mais frequentemente afectadas pelo cancro oral) são perturbados quando um doente fala, mastiga, ou engole. A dor ocorre quando substâncias produzidas e secretadas por um tumor activam os neurónios que sentem a dor nas proximidades, que depois transmitem sinais de dor ao sistema nervoso central – e o estímulo de simplesmente falar ou engolir exacerba este efeito.
Para estudar a dor do cancro oral, o Dr. Schmidt recolhe substâncias causadoras de dor durante a cirurgia com uma técnica chamada microdiálise. “O tecido cancerígeno degenera rapidamente após a cirurgia. Ao colher amostras do microambiente do cancro com o tumor no local, obtemos uma compreensão mais precisa de como o tumor causa dor”, disse o Dr. Schmidt.
Em outros casos, o Dr. Schmidt remove pequenos pedaços de tumor, bem como tecido normal de uma área adjacente na boca. A partir destas amostras, a sua equipa de laboratório trabalha para identificar substâncias promotoras de dor encontradas no tecido canceroso, mas não no tecido normal.
Entre os seus principais suspeitos de causar dor no cancro oral estão as proteases-enzimas que quebram as proteínas e podem ajudar os cancros a espalhar-se, destruindo os tecidos circundantes. As proteases também podem fixar-se, e activar, uma molécula receptora nos neurónios chamada receptor 2 activado por proteases, ou PAR2. Quando as proteases activam a PAR2 nos neurónios, a PAR2 pode fazer com que outros receptores de dor nos neurónios se tornem mais sensíveis, disse o Dr. Schmidt. Como resultado, ele continuou, “um estímulo que normalmente não é doloroso, tal como uma batata picada na língua, pode tornar-se requintadamente doloroso”
Dr. Schmidt e um colaborador, Nigel Bunnett, Ph.D., da Universidade de Columbia, estão a estudar uma nova classe de medicamentos que bloqueiam o PAR2 para tratar a dor do cancro oral. Além disso, a equipa do Dr. Schmidt está a investigar várias outras substâncias que podem contribuir para a dor do cancro oral. Estas incluem a NGF, um responsável pela dor óssea relacionada com o cancro, e a endotelina-1, uma molécula produtora de dor notável pela sua presença no veneno da cobra.
Pain como efeito secundário do tratamento
Pain também pode surgir devido à quimioterapia-neuropatia periférica induzida (CIPN), um grave efeito secundário de muitos medicamentos de quimioterapia. A neuropatia periférica resulta de danos nos nervos das extremidades, como dedos das mãos e dos pés, e causa dor, dormência e formigueiro. (Os tratamentos de cancro, tais como cirurgia e radiação, bem como a própria doença, podem também causar neuropatia periférica em pacientes e sobreviventes.)
CIPN é a razão mais comum de os pacientes terem de reduzir a sua dose de quimioterapia. Alguns podem mesmo parar completamente o tratamento do cancro porque os efeitos da CIPN são tão debilitantes e angustiantes. E não é apenas o aspecto doloroso da neuropatia que é problemático.
“Os componentes não dolorosos também têm um grande impacto na função e bem-estar do paciente”, disse Patrick Dougherty, Ph.D., do departamento de medicina da dor do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas.
Um estudo recente conduzido por Igor Spigelman, Ph.D., da Faculdade de Odontologia da UCLA, mostrou que um canabinóide sintético suprimiu os sintomas CIPN tanto em ratos machos como em ratos fêmeas. Este canabinóide é um de uma série de canabinóides sintéticos que o Dr. Spigelman e Herbert Seltzman, Ph.D., do Instituto de Investigação Triangular na Carolina do Norte, desenvolveram canabinóides que parecem não afectar o sistema nervoso central e que evitam assim os efeitos cognitivos causados por outros canabinóides, tais como a euforia, a dependência, e a função deficiente.
Apenas um medicamento, a duloxetina (Cymbalta), demonstrou reduzir a dor devida à CIPN em pessoas num ensaio clínico de fase 3, e esse efeito é muito modesto, disse o Dr. Dougherty.
Os cientistas ainda não compreendem totalmente os mecanismos subjacentes à CIPN, mas uma combinação de estudos em animais e humanos está a produzir novos conhecimentos, acrescentou o Dr. Dougherty. A ideia geral, explicou ele, é que os medicamentos de quimioterapia que causam a CIPN o fazem através do stress dos neurónios, levando à inflamação e danos nervosos.
Os investigadores estão a investigar agentes que poderiam visar a origem do problema e inverter ou, idealmente, prevenir a CIPN em vez de apenas aliviar os sintomas. Alguns destes agentes também têm efeitos antitumor conhecidos, tornando-os especialmente atractivos, porque uma preocupação chave no desenvolvimento de medicamentos para prevenir a CIPN é que poderiam interferir com o tratamento do cancro.
“Alguns novos tipos de agentes estão a chegar aos ensaios clínicos, e neste momento os dados são muito promissores”, Dr. Dougherty disse.
Drogas que bloqueiam as acções da deacetylase histone (HDAC), que já estão a ser testadas em ensaios clínicos pelo seu potencial para aumentar os efeitos da quimioterapia, são apenas uma das muitas terapias orientadas possíveis que estão a ser estudadas para a CIPN. Estudos em modelos animais mostraram que certos inibidores de HDAC podem prevenir e reverter a CIPN.
No entanto, quando se trata de novos medicamentos para tratar ou prevenir a CIPN, o Dr. Dougherty disse, “ainda estamos muito em modo de descoberta.”
Um papel para abordagens sem drogas
Os investigadores também estão a investigar abordagens sem drogas para aliviar a CIPN e outras dores crónicas relacionadas com o cancro, explicou Diane St. Germain, R.N, M.S.., que gere uma carteira de bolsas centrada na investigação paliativa na Divisão de Prevenção do Cancro da NCI.
Por exemplo, há um grande interesse no uso da acupunctura, bem como em abordagens comportamentais como o yoga, Tai Chi, e a meditação atenta, para o alívio da dor, disse Linda Porter, Ph.D, directora do Gabinete de Política da Dor do Instituto Nacional dos Transtornos Neurológicos e do AVC, e muitas destas abordagens estão a ser testadas em ensaios clínicos.
Iniciativa do NIH para Estimular a Investigação sobre Tratamentos da Dor Não-Addictive
Uma iniciativa que se espera que acelere a investigação sobre novas opções de tratamento mais seguras para a gestão da dor em geral é a Iniciativa do NIH Ajudar a Acabar com a Adicção a Longo Prazo (HEAL). A melhoria da gestão da dor é um dos dois principais componentes do HEAL, que o NIH lançou para fornecer soluções científicas para a crise dos opiáceos. Esta componente da HEAL financiará a investigação para atingir os seguintes objectivos:
- Entender os fundamentos biológicos da dor crónica
- Acelerar a descoberta e o desenvolvimento pré-clínico de tratamentos da dor não-adictivos
- Avançar novos tratamentos não-adictivos da dor
- Estabelecer as melhores estratégias de gestão da dor para condições de dor aguda e crónica
tratamentos viciantes da dor através da conduta clínica
Intervenções comportamentais para a dor cancerígena são geralmente utilizadas como coadjuvantes da medicação, disse Tamara Somers, Ph.D.D., psicóloga clínica e cientista comportamental da Duke University School of Medicine.
Dr. Somers estuda abordagens de gestão da dor comportamental, tais como a terapia cognitiva comportamental (CBT), que se destina a ensinar aos pacientes habilidades de gestão da dor para melhorar as suas estratégias de lidar com a dor e diminuir o stress que pode levar a mais dor.
Os ensaios clínicos demonstraram que as intervenções comportamentais “podem diminuir a dor e a incapacidade dos pacientes com cancro”, disse a Dra. Somers. “Mas a TCC para a gestão da dor também pode proporcionar às pessoas competências para lidar com a dor, por isso mesmo que a sua dor persista a algum nível, elas podem continuar a fazer o que precisam de fazer, ou querem fazer, dia após dia.
“Sabemos que estas competências para lidar com a dor ajudam as pessoas a gerir a sua dor,” continuou o Dr. Somers. Mas a gestão da dor comportamental requer normalmente sessões de terapia presencial num centro médico e um compromisso significativo de tempo, e “em muitos lugares nem sequer há um terapeuta disponível que tenha sido treinado para fazer estas intervenções”, disse ela.
Para enfrentar estes desafios, a Dra. Somers está a estudar se uma “dose” mais curta ou menor de uma intervenção de dor comportamental ainda pode proporcionar benefícios. Num ensaio clínico em curso patrocinado pelo NCI, ela está a examinar a resposta de doentes com cancro da mama com dores moderadas ou severas a diferentes doses de treino de competências para lidar com a dor. O objectivo é descobrir “quem precisa de que dose de uma intervenção comportamental da dor causada pelo cancro para beneficiar, com o objectivo final de tornar esta abordagem mais acessível aos pacientes”, disse a Dra. Somers.
Dr. Somers está também a estudar alternativas à terapia presencial para pessoas com dor crónica causada pelo cancro, incluindo intervenções de saúde móveis. Tais intervenções podem incluir videoconferências e quiosques de comprimidos electrónicos em centros médicos comunitários para pacientes que não conseguem aceder à tecnologia em casa, tais como populações medicamente mal servidas em áreas rurais.
Um desafio na utilização de intervenções comportamentais para gerir a dor cancerígena, disse o Dr. O’Mara, “é que, ao contrário de tomar um comprimido, requer um compromisso de tempo e esforço por parte do paciente”. Uma questão, então, é, “como capacitar os pacientes para se empenharem nestas abordagens”, que podem não eliminar a dor mas ajudá-los a viver com ela, disse ela.
Outros Desafios do Estudo e da Gestão da Dor
Quando se trata de controlar a dor, é preferível começar o tratamento cedo no decurso da doença – e, idealmente, antes que a dor se desenvolva em primeiro lugar, disse o Dr. Mantyh. Mas isso pode ser um desafio, disse ele, porque os oncologistas tendem a estar mais concentrados no “tratamento do tumor … e pode ser difícil obter a sua adesão para darem cedo na doença para controlar a dor”
Uma preocupação entre os oncologistas, disse o Dr. Dougherty, é que os medicamentos para prevenir a dor podem interagir e interferir com os tratamentos anticancerígenos. “Quer-se que os pacientes sobrevivam primeiro à terapia, e um agente que possa interagir com uma terapia do cancro teria um claro inconveniente”, disse ele.
No entanto, acrescentou, é importante abordar a dor relacionada com os nervos como a CIPN o mais rapidamente possível, porque uma vez que a dor se torna crónica, “o sistema nervoso de um paciente começa a mudar e tenta adaptar-se a essa condição … agora tem um novo problema ao tentar fazer com que o sistema nervoso volte a estar onde estava”
Outro factor complicador é que homens e mulheres podem ter respostas biológicas diferentes à dor, disse o Dr. Dougherty. O seu laboratório está a comparar neurónios sensoriais humanos de áreas dolorosas e não dolorosas em doentes com CIPN para examinar a sua base biológica. Os resultados ainda não publicados indicam que, “como tem sido sugerido em estudos com animais, existem diferenças entre homens e mulheres” na forma como os neurónios respondem ao stress induzido pela quimioterapia, sugerindo que as terapias para a CIPN terão de ser especificamente adaptadas com base no sexo do paciente, disse ele.
Uma coisa é clara, os cientistas que trabalham nesta área concordam: Melhorar a compreensão da dor e utilizar esse conhecimento para orientar a descoberta e desenvolvimento de novos tratamentos é fundamental para o bem-estar físico e mental dos pacientes.
“A maioria das pessoas concordaria que, se conseguir controlar a dor, isso provavelmente fará a diferença no prolongamento da vida de um paciente só porque ele é capaz de fazer exercício, manter uma vida social, e tentar manter um estilo de vida saudável”, disse o Dr. Mantyh. “Se conseguir manter o estado funcional de um paciente com cancro, melhorará drasticamente a sua qualidade de vida. E isso, juntamente com a possibilidade de se manterem nas suas terapias oncológicas … é o que está em causa”