2006-2010: Início de carreira e The VS.Edit
Macklemore e Ryan Lewis encontraram-se em 2006. Lewis passou alguns anos a trabalhar na promoção de Macklemore como fotógrafo, e eles logo se tornaram bons amigos. Lewis continuaria a produzir para a Macklemore, os dois acabando por trabalhar a tempo inteiro como duo credenciado pelo título. Em 2008 formalizaram a colaboração como duo e actuaram no Bumbershoot, no Sasquatch Music Festival in The Gorge Amphitheatre e no Outside Lands Music Festival em São Francisco. Em 2009, lançaram a peça de estreia alargada, The VS. EP. Esta última chegaria ao nº 7 na tabela do Hip Hop do iTunes. Também lançaram “Irish Celebration” em Dezembro de 2009, em antecipação ao lançamento de The VS. EP. Em Março de 2010, a dupla lançou um download gratuito, “Stay At Home Dad”, uma faixa que não fez bem o VS. Em Outubro de 2010, lançaram a VS. Redux EP. Macklemore e Lewis usaram a sua experiência com o abuso de substâncias como inspiração para a canção “Otheride” da mixtape aclamada pela crítica, que reproduz a canção Red Hot Chili Peppers com o mesmo título.
2011-14: Breakthrough with The HeistEdit
Em 2011, lançaram o single “My Oh My” como tributo ao recentemente falecido Dave Niehaus, da emissora Seattle Mariners, que recebeu uma extensa cobertura nos meios de comunicação social de Seattle. A 8 de Abril de 2011, interpretaram a canção no Dia de Abertura dos Mariners 2011 para uma multidão esgotada de quase 48.000 espectadores. “Wings” foi lançada a 21 de Janeiro de 2011, e foi apresentada na Billboard’s Bubbling Under Hot 100 Singles no número 12, e foi seguida de “Can’t Hold Us” com Ray Dalton a 16 de Agosto de 2011. “Can’t Hold Us” acabou por se tornar o segundo número 1 da dupla no Billboard’s Hot 100 a 18 de Maio de 2013, e aí permaneceu durante 5 semanas. Em Fevereiro de 2011, deram início a uma digressão multi-cidades em Pullman, Washington, que incluiu três espectáculos esgotados no Showbox no Mercado, um local de música de Seattle. Nesse mesmo ano, o rapper apareceu em vários festivais de música dos EUA, incluindo Bumbershoot, Outside Lands, Lollapalooza, Rock the Bells, SoundSet, Sasquatch, e Bonnaroo. O seu álbum The Heist foi lançado em Outubro de 2012. Os singles anteriormente lançados “My Oh My”, “Wings”, e “Can’t Hold Us” foram anunciados para serem incluídos no álbum – tal como a canção “Make the Money”. “Can’t Hold Us” foi utilizada como banda sonora para um anúncio de cerveja Miller no Reino Unido e Irlanda em Junho de 2012, aumentando o reconhecimento de Macklemore e Ryan Lewis na Europa.
“Same Love” foi lançado a 18 de Julho de 2012, e mais tarde atingiu o pico no número 11 no Billboard Hot 100. As canções “White Walls”, com ScHoolboy Q e “Jimmy Iovine”, com Ab-Soul, foram confirmadas para serem incluídas no álbum. “Thrift Shop” foi lançada a 27 de Agosto de 2012 e tem o número 1 em 24 tabelas em todo o mundo, incluindo o topo da Billboard Hot 100 durante seis semanas, dando-lhes o seu primeiro êxito número 1 nos EUA. O Heist estreou no Billboard 200 dos EUA no número 2 da semana de 27 de Outubro de 2012, vendendo mais de 78.000 cópias. Em 30 de Outubro de 2012, Macklemore e Lewis apareceram no The Ellen DeGeneres Show a apresentar o seu single “Same Love” e depois novamente em 18 de Janeiro de 2013, a apresentar o seu single “Thrift Shop”, que tinham cantado anteriormente no Late Night com Jimmy Fallon em 11 de Dezembro de 2012. “The Heist World Tour” começou em Agosto de 2012 para promover The Heist. A 8 de Outubro de 2013, lançaram o seu quinto e último single de The Heist, “White Walls”, que figurava no número 15 da Billboard Hot 100. A 26 de Janeiro de 2014, interpretaram “Same Love” no 56º Prémio Grammy Anual, onde a Rainha Latifah leu os votos matrimoniais de 33 casais que alinharam os corredores. “Esta é uma canção de amor, não para alguns de nós, mas para todos nós”, disse ela, seguida de uma aparição de Madonna cantando “Open Your Heart”.
2015-2017: This Unruly Mess I’ve Made and hiatusEdit
Em Janeiro de 2015, Macklemore anunciou via Twitter que o segundo álbum de estúdio da dupla seria lançado algures na segunda metade do ano. A 5 de Agosto de 2015, Macklemore lançou uma canção como download gratuito, intitulada “Growing Up (Sloane’s Song)”, que apresentava Ed Sheeran. A 27 de Agosto de 2015, a dupla lançou “Downtown”, o primeiro single do seu próximo segundo álbum de estúdio, que interpretaram no MTV Video Music Awards 2015 a 30 de Agosto. Ficou no número 12 da Billboard Hot 100. A 22 de Novembro de 2015, Macklemore e Ryan Lewis estrearam a canção “Kevin” nos American Music Awards com Leon Bridges. A 22 de Janeiro de 2016, a dupla lançou “White Privilege II”, o segundo single promocional sobre This Unruly Mess I’ve Made. “Spoons” foi lançado como o terceiro single promocional a 14 de Fevereiro de 2016. “Buckshot” & “Kevin” foram lançados como quarto e quinto single promocional no dia 23 de Fevereiro de 2016. “Dance Off” foi lançado como o segundo single do álbum no dia 25 de Fevereiro de 2016. O seu novo álbum, This Unruly Mess I’ve Made, foi lançado no dia 26 de Fevereiro de 2016. Foi classificado no número 4 no Billboard 200.
A 15 de Junho de 2017 Macklemore anunciou através do seu Instagram oficial que a dupla estava em hiato.