A terapia de combinação investigacional da naltrexona/bupropiona altera regiões hipotalâmicas do cérebro que regulam o apetite e o gasto energético, bem como o sistema de recompensa que medeia o comportamento alimentar. Além disso, ensaios clínicos sugerem que este agente de combinação induz uma perda de peso significativa em comparação com placebo, de acordo com uma revisão bibliográfica de Billes et al.
A maioria dos pacientes que sofrem de obesidade não são capazes de manter a perda de peso apenas com mudanças no estilo de vida, os autores notam. Assim, os medicamentos para a perda de peso são necessários para facilitar e manter a perda de peso a longo prazo. Os autores atribuem o sucesso limitado dos medicamentos actualmente disponíveis para a obesidade à complexidade das vias cerebrais relacionadas com a fome, desejos alimentares, e comportamentos alimentares.
Naltrexone
Naltrexone é um antagonista opióide que tem uma grande afinidade com o receptor μ-opioide, que está implicado no comportamento alimentar. Estudos com animais sugerem que a naltrexona bloqueia o aumento de dopamina no núcleo acrobático que ocorre quando se come e também diminui a ingestão de alimentos, a procura de alimentos, e a ingestão de alimentos em forma de binge. Em estudos clínicos, a monoterapia com este agente não produziu resultados consistentes de diminuição da ingestão de alimentos no ser humano. Este agente é actualmente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do alcoolismo e da dependência de opiáceos.
p>Bupropion
Bupropion é um antidepressivo atípico que é aprovado para o tratamento da depressão, da desordem afectiva sazonal, e como auxiliar na cessação do tabagismo. Este agente bloqueia a recaptação de dopamina e norepinefrina, e é um fraco antagonista dos receptores de acetilcolina nicotínicos. Em estudos clínicos, a perda de peso é um efeito secundário comum do uso de bupropiona.
Estudos pré-clínicos
Em estudos com animais, a injecção de naltrexona e bupropiona resulta em diminuições sinérgicas no consumo alimentar, sugerindo que os agentes têm efeitos independentes e complementares no sistema de recompensa, de acordo com os autores. No sistema da melanocortina, a bupropiona estimula a actividade das células pró-opiomelanocortina (POMC) no hipotálamo e a naltrexona amplifica este efeito ao bloquear a auto-inibição endógena mediada por opiáceos das células POMC. As células de POMC produzem a hormona estimulante α-melanócitos (α-MSH)-um agonista dos receptores da melanocortina-4 que diminuem o apetite e aumentam o gasto energético quando estimulados em estudos com animais e humanos.
Naltrexona/bupropiona parece ser semelhante à lorcaserina e à fentermina/topiramato em eficácia como supressor do apetite.
Dados de Ensaios Clínicos Clínicos
Em 2 ensaios clínicos-CONTRAVE Obesity Research (COR-I) e COR-II- perda de peso com naltrexona/bupropiona foi comparável ao dos medicamentos aprovados para a perda de peso lorcaserin, orlistat, e fentermina/topiramato. Estes estudos envolveram pacientes com excesso de peso e obesidade aleatorizados a naltrexona/bupropiona ou placebo durante 56 semanas, para além de uma dieta reduzida em calorias, aconselhamento comportamental, e aumento da actividade física. Embora COR-I e COR-II também incluíssem uma dose baixa e alta de naltrexona/bupropiona, a maioria dos pacientes foi tratada com a dose recomendada de 32 mg/dia de naltrexona de libertação sustentada (SR) mais 360 mg/dia de bupropiona SR.
Patientes que receberam a dose recomendada de naltrexona/bupropiona perderam uma percentagem significativamente maior de peso corporal (-8,1% e -8,2%, nos respectivos ensaios) em comparação com os grupos placebo (-1,8% e -1,4%; P<0,01 para ambas as comparações). A proporção de pacientes com perda de peso de ≥5% foi de 63% e 65% nos respectivos grupos de tratamento contra 23% e 22% nos grupos de placebo (P<0,01).
p> No ensaio COR-BMOD (BMOD, modificação comportamental), os pacientes tratados com naltrexona/ bupropiona além de um programa intensivo de modificação comportamental concebido para a perda de peso mostraram uma percentagem significativamente maior de perda de peso (-11.5% vs -7,3%; P<0,01) e uma percentagem significativamente maior de pacientes com perda de peso ≥5% (80% vs 60%; P<0,01) em comparação com pacientes tratados apenas com o programa de modificação comportamental intensiva.
Finalmente, no estudo COR-Diabetes, os pacientes com sobrepeso e obesidade com diabetes tipo 2 que foram randomizados para naltrexona/bupropiona mostraram uma percentagem significativamente maior de perda de peso (-5.9% vs -2,2%; P<0,01) e uma percentagem significativamente maior de pacientes com perda de peso ≥5% (53% vs 24%; P<0.01) em comparação com os pacientes a quem foi dado placebo, independentemente de os pacientes estarem a tomar medicamentos concorrentes para a diabetes.
p>Perfil de Segurança
os eventos adversos mais comuns com tratamento com naltrexona/bupropiona são náuseas, obstipação, dores de cabeça e vómitos. Estes eventos adversos são geralmente de gravidade ligeira a moderada e ocorrem no início do curso do tratamento durante o aumento da dose. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial média e na frequência de pulso em ensaios clínicos. O tratamento combinado não foi ligado ao aumento do risco de sintomas depressivos/ansiedade ou eventos psiquiátricos graves em comparação com placebo em ensaios clínicos.
Os autores observaram que apenas 2,7 milhões de pessoas nos Estados Unidos estavam a tomar medicamentos para a obesidade em 2011, sugerindo uma baixa utilização destes agentes. Esta baixa utilização significa que os efeitos a longo prazo destes medicamentos permanecem largamente desconhecidos.
Sources
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion para a obesidade: uma combinação investigativa de farmacoterapia para a perda de peso. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Comentário de J. Michael Gonzalez-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (uma combinação de bupropion e naltrexona) foi aprovada para comercialização nos Estados Unidos da América em 2014. Na sua essência, esta combinação de medicamentos, através do seu mecanismo combinado de acção, elimina o comportamento compulsivo da alimentação e o prazer da alimentação, levando à perda de peso.
Os ensaios de registo CONTRAVE Obesity Research (COR) incluíram COR-I, COR-II (revisto aqui), COR-BMOD (BMOD, modificação do comportamento) e COR-Diabetes. Todos os ensaios de COR eram multicêntricos, duplo-cegos, aleatorizados, controlados por placebo, e incluíam um período de aumento de dose de 3 semanas (de um comprimido por manhã, para dois comprimidos duas vezes por dia). COR-I e COR-II compararam contra a dieta, exercício, e instrução comportamental em pacientes que não tinham um diagnóstico de diabetes. COR-Diabetes incluiu o mesmo desenho de estudo, mas centrou-se em pacientes com diabetes. COR-BMOD comparou a modificação intensiva do comportamento com Contrave.
Atravesse o quadro, a perda de peso foi significativamente melhor com Contrave do que com o grupo de comparação. Os dados de registo documentaram melhores reduções na hemoglobina A1c em pessoas com diabetes tipo 2 com Contrave do que placebo. Além disso, num subconjunto de 124 pacientes em COR-I, Contrave levou a mais perda de massa gorda do que placebo; avaliado com a análise da composição corporal de DXA.
O efeito secundário mais significativo de Contrave foi a náusea, que afectou 32,5% de 2.545 pacientes tratados com a medicação combinada, em comparação com 6,7% de 1.515 pacientes tratados com placebo. A náusea é devida à componente de naltrexona. Esta é a razão pela qual a medicação tem de ser aumentada por um comprimido por dia todas as semanas. Além disso, esta é a razão pela qual a dosagem dos componentes separadamente não é prática. Em comparação com os 8 mg de naltrexona em cada comprimido Contrave, os comprimidos de naltrexona começam em 50 mg.