Estatinas: Prescrição de medicamentos Dia vs. Noite Parte 2

Noite e Dia… junte-se a nós para a parte II da nossa exploração sobre o porquê de prescrevermos medicamentos de manhã vs. à noite, com estatinas!

Selos selos de tempo

03:28 Como é que as estatinas e a síntese do colesterol funcionam novamente, de qualquer forma?
04:00 Poder em números – o que dizem as meta-análises sobre o tempo das estatinas?
04:40 O longo e o curto prazo – como a meia-vida pode ditar quando se deve tomar a estatina.

>li> 07:35 A magnitude do efeito – o timing da medicação tem realmente impacto nos resultados dos pacientes?li> 10:30 Assuntos práticos – então o que devemos dizer aos pacientes?

11:05 Revisão dos pontos de ensino

Show Notes

De volta à tensão arterial, lembrar que os pacientes cuja tensão arterial NÃO desce durante a noite podem estar em maior risco de mortalidade cardiovascular.
Mas como identificar quem são esses pacientes? A maioria dos seguros não cobre a monitorização da tensão arterial domiciliária para este fim. Extrapolamos quais os pacientes com maior probabilidade de não serem mergulhadores, tais como os que sofrem de doença arterial coronária ou diabetes, ou os que têm uma pressão sanguínea matinal elevada.
Para os pacientes de maior risco, considere a possibilidade de mudar os seus beta-bloqueadores e ACEs ou ARBs para a dosagem nocturna. Mas não mudem os seus diuréticos para a noite; isso é simplesmente cruel!
On to statins: funcionam bloqueando a HMG coA redutase, parte da via de síntese do colesterol que é mais activa durante a noite.
Mas mesmo que os picos de produção à noite, os níveis lipídicos não variam assim tanto durante o dia.
Uma Revisão Cochrane de 2016 demonstrou que os níveis de LDL não melhoraram mais nos doentes que tomaram estatinas à noite vs. de dia.
Contudo, uma meta-análise de 2017 no Journal of Clinical Lipidology contradiz isto, mostrando que com estatinas de acção curta em particular, tomá-las à noite leva a uma maior queda no LDL.
As estatinas de acção curta incluem pravastatina, sinvastatina, lovastatina, e fluvastatina com meia-vida de 2-5 horas. As estatinas de longa acção incluem rosuvastatina e atorvastatina com meias-vidas de 14-19 horas.
O efeito na meta-análise de 2017 não foi impressionante; a dosagem diurna de estatinas de acção curta melhorou o LDL em 10 pontos apenas mais.
O LDL foi directamente correlacionado com o risco cardiovascular, e as últimas directrizes AHA/ACC têm em conta os níveis de LDL, mas esta não é uma melhoria muito impressionante.
Além disso, a ligação directa entre o tempo de estatina, reduções do LDL, e mortalidade cardiovascular ainda é teórica; nenhum estudo relacionou directamente o tempo de estatina com os resultados reais dos pacientes cardiovasculares.
Outra consideração importante: tomar medicamentos à noite pode estar associado a uma menor aderência. Fale com os seus pacientes sobre o que é realista para eles!
Finalmente, a maioria dos pacientes estão agora a tomar estatinas de acção prolongada, onde o tempo não parece importar.

Transcript

J: Da última vez falámos sobre a razão pela qual poderia ser melhor tomar medicação para a tensão arterial à noite. Mas uma coisa que alguns ouvintes notaram foi que não abordámos realmente quais os medicamentos a trocar.

S: Claro. Mas na verdade eu esperava que vocês não notassem porque eu não estava realmente certo, mas bom para vocês de qualquer forma.

p>J: Por isso estávamos a conversar com o nosso revisor Dr. Matthew Sparks S: E ele tinha algumas anedotas pessoais interessantes para partilhar.

J: Para começar, ele trouxe-nos de volta à realidade.

S: Sim, enquanto os estudos de investigação a que fizemos referência utilizavam monitores de tensão arterial ambulatórios para diagnosticar descidas ou não descidas de tensão arterial à noite, ninguém faz isso no mundo real.

J: Sim, algumas delas têm a ver com seguros. Acontece que a maioria dos seguros não cobre a monitorização ambulatorial da tensão arterial, a menos que se esteja a tentar diagnosticar hipertensão da bata branca.

S: Oof que é uma boa aposta da parte deles. Não tenho a certeza se o meu ego conseguiria prescrever um teste só para ver se os meus pacientes têm medo de mim secretamente…

J: Bem, Steve, provavelmente têm. Mas, não é tudo sobre si… Mas, com toda a seriedade, perguntamos ao Dr. Sparks o que ele faz na vida real, porque ele não pode simplesmente fingir que todos os pacientes têm casaco branco HTN para lhes arranjar algemas de PA em ambulatório:

S: Isso seria uma fraude de seguro.

J: Exactamente… penso eu. Assim, porque é muito difícil obter os testes de tensão arterial, ele pensa em que pts são mais susceptíveis de não ser mergulhadores ou mesmo mergulhadores invertidos durante a noite, o que, como mencionámos, está correlacionado com uma mortalidade cardiovascular mais elevada. S E para rever o nosso último episódio. São tipicamente doentes com CAD ou diabetes, ou mesmo pessoas com TA elevada apenas de manhã.

J: E para esses pacientes especificamente, ele irá considerar mudar os seus beta-bloqueadores, inibidores da ECA, ou ARBs para a dosagem nocturna. S Mas ele mantém os diuréticos como medicamentos diurnos, porque fazer as pessoas urinarem toda a noite não é muito agradável.

J: Portanto, obrigado, ouvintes do podcast, pelo feedback, – esperamos que isso responda a algumas das vossas perguntas! S Passemos então ao episódio de hoje.

J: Statins. (ruído de anjos)

S: Oooohh. Tão excitante.

J: Hoje vamos explorar: porque devemos tomar estatinas à noite, ou devemos?

S: E para fazer isso vamos rever #1, a fisiologia da síntese do colesterol

J: Vamos passar algum tempo a falar sobre #2, que dados suportam dar estatinas à noite.

S: #3, discutiremos se alguma dessas questões é realmente importante?

J: Finalmente, partilharemos algumas ideias adicionais sobre a dosagem nocturna de medicamentos em geral.

S: Por isso, aconcheguem-se enquanto tentamos pôr este debate sobre estatinas na cama.

J: E mergulhem um pouco mais fundo no sonho.

S: Cortesia do Sr. Sandman

🎵INTRO MUSIC 🎵

J: Olá, eu sou Janine Knudsen

S: E eu sou Steve Liu

J: Bem-vindo ao Mind the Gap

S: Um podcast CoreIM

J: Gostaríamos de agradecer ao Dr. Michael Tanner, Interno do Hospital Bellevue, Professor Associado da NYU, e extraordinário muralista, por rever este episódio.

S: Subscreva as nossas notas de programa no CoreIMPodcast.com

J: E siga-nos na insta e no twitter.

S: O cerne da nossa discussão de hoje é um pouco mais simples do que toda aquela coisa de mergulhar e não mergulhar de que falámos com hipertensão.

J: Pensa-se que o nosso corpo acelera a produção de colesterol à noite entre a meia-noite e as 6 da manhã

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “A influência do tempo de dosagem, conformidade variável e produção circadiana de lipoproteínas de baixa densidade sobre o efeito da sinvastatina: simulações de um modelo farmacocinético-farmacodinâmico”. Toxicol básico da Clin Pharmacol. 2011; 109 (6):494-498.

Jones PJ, Schoeller DA. “Evidência da periodicidade diurna na síntese do colesterol humano. J Lipid Res 1990;31 667-673.

S: E isto porque é quando HMG CoA reductase – A etapa limitadora da síntese do colesterol – é mais activa.

J: Assim, apenas como lembrete, as estatinas bloqueiam a enzima HMG CoA reductase

S: Significa que se tomarmos uma estatina à noite, a sua concentração/efeito máximo de droga acontecerá ao mesmo tempo que a síntese máxima de colesterol.

J: E voila – níveis de colesterol mais baixos.

S: Ou pelo menos assim pensamos.

J: Mas alguns de vós ouvintes espertos estão provavelmente a perguntar-se, isso soa bem mas será que isso realmente importa? O vosso corpo ainda faz algum colesterol durante o dia, certo?

S: A resposta curta é sim, pensamos que pode importar.

J: E a resposta longa?

S: Bem, isso é complicado…

J: Então vamos explicar primeiro a resposta curta.

S: Para isso, vamos dar uma vista de olhos a algumas meta-análises.

J: Assim, em 2016, os rapazes e raparigas da Cochrane tentaram responder se tomar estatinas à noite era melhor. Realizaram uma meta-análise de 7 estudos, num total de 767 pessoas.

Izquierdo-Palomares et al. Cronoterapia versus terapia convencional com estatinas para o tratamento da hiperlipidemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Edição 11. Arte. No.: CD009462

S: Concluíram que não havia diferença nos níveis de colesterol total, LDL, HDL, ou triglicéridos quando as estatinas eram tomadas à noite em vez de de dia.

J: E foram bastante contundentes a esse respeito, dizendo: “Tomar estatinas à noite não tem efeito na melhoria dos níveis lipídicos em relação à administração de manhã”.

S: E concluem que não há dados esmagadores em nenhuma das direcções e os dados que existem, bem, é uma porcaria.

J: E então qual é a resposta longa? Isso parece-me bastante convincente… Acabámos de falar de uma meta-análise

S: Bem, a principal razão para não pôr isto em causa é que nem todas as estatinas são criadas de forma igual. E nem todas as meta-análises são iguais. Encontrámos outra que discordou efectivamente do relatório Cochrane.

J: Dêem uma vista de olhos (juntem-se) a esta meta-análise de 2017 do Journal of Clinical Lipidology.

Awad et al; Grupo Colaboração de Meta-análises de Lípidos e Pressão Arterial (LBPMC). Efeitos da administração de estatinas de manhã vs. à noite no perfil lipídico: Uma revisão sistemática e meta-análise. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Ago;11(4):972-985.e9.e9.

S: E aqui argumentaram que os dados favoreciam a toma de estatinas à noite. Observaram que pode haver uma diminuição do colesterol total e que esta foi impulsionada por uma diminuição estatisticamente significativa do LDL.

J: Então espera, porque é que obtiveram resultados diferentes do relatório Cochrane?

S: Porque são um bando de mentirosos…

J: Ummmm

S: Eu brinco, eu brinco – Bem, para um deles eles realmente diferenciaram entre estatinas de meia-vida curta e de meia-vida longa.

J: Ah, estou a ver. Portanto, as estatinas com meia-vida mais curta devem ter mais picos logo a seguir a tomá-las, certo? Assim, ao tomá-las à noite, estaríamos realmente a cronometrar esse pico com o pico do nosso corpo na síntese do colesterol.

S: Exactamente. Assim, a sua análise mostrou que as estatinas de meia-vida curta reduziam mais o colesterol quando eram tomadas durante a noite. Ainda viram este fenómeno com as estatinas de meia-vida longa, mas não era tão forte.

J: Por isso não me consigo lembrar quais as estatinas que têm meia-vida curta vs. meia-vida longa. Vamos rever isso outra vez.

S: Certo – as estatinas de acção curta incluem pravastatina, sinvastatina, lovastatina, e fluvastatina

J: Têm meia-vida (meia-vida?) entre 2-5 horas

S: Compare isso com estatinas de longa acção como rosuvastatina e atorvastatina,

J: As suas meias-vidas são de 14-19 horas

S: Então lembremo-nos porque é que as meias-vidas são importantes.

J: O velho mantra (o velho Steve) diz que três meias-vidas são o que se precisa para eliminar uma droga. Assim, uma droga como a pravastatina, com uma meia-vida de 2 horas, desaparece em cerca de 6 horas.

S: Ou seja, se tomar estatinas de acção curta de manhã, o seu efeito desaparece à noite quando a sua síntese lipídica de pico acontece.

J: Assim, a FDA levou a peito esta lógica farmacocinética, (haha) e recomenda especificamente que se tomem as estatinas de acção curta à noite. Como lembrete que é lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina

Plakogiannis R, Cohen H. “Optimal low-density lipoprotein cholesterol low-density lowering-morning versus evening statin administration”. Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.

S: A mesma meta-análise faz parecer que ainda há algum benefício em tomar mesmo as estatinas de acção prolongada à noite

J: E isto não tem realmente a ver com os efeitos de pico da estatina. Na verdade, é um pouco mais simples do que isso. Se comer um grande jantar e depois tomar a estatina, provavelmente absorve menos do que de manhã de estômago vazio.

S: Por isso, fizemos um argumento algo convincente sobre como pode haver uma diferença na dosagem nocturna vs. diurna de estatinas.

J: Agora vamos falar por um segundo sobre quanta diferença estamos realmente a falar.

p>S: Assim, no estudo de 2017, onde encontraram um efeito, viram que quando se olha para todas as estatinas, meia-vidas longas e curtas, tomar estatina à noite leva a um LDLs 3mg/dL mais baixo do que se as tomarmos de manhã.

J: A sério? Será que acabámos mesmo de passar todo este tempo a falar de noite vs. dia para um efeito que é praticamente um erro de laboratório?

S: Bem, sim, mas há um lado bom. Esse modesto decréscimo foi impulsionado por longas -meias estatinas onde não se vê muita diferença. Mas as estatinas de meia-vida curta eram de facto melhores quando tomadas à noite – baixando o LDL mais 10 em comparação com o dia.

J: Ok, isso é um pouco convincente…. Talvez tenham pelo menos mostrado que isto levou a uma melhoria nos resultados dos pacientes?

S: Na verdade Janine… nem a revisão cochrane nem o artigo de 2017 analisaram os resultados clínicos – não tinham os dados para o fazer.

J: Ok, então tudo o que temos para orientar a nossa prática clínica é uma ligeira queda nos níveis de LDL. Pensei que as últimas directrizes do AHA/ACC desfatizavam os objectivos LDL!

Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevenção primária. JAMA Cardiol. 2019 Abr 10.

S: Não se engana Janine. Não disseram que os níveis de LDL não importavam, apenas tentavam simplificar as directrizes para o uso de estatina. Eles ainda recomendam objectivos de LDL para pacientes de alto risco.

J: Ok verdade, sem entrar demasiado nessas ervas daninhas, os dados históricos sugerem que a redução dos níveis de LDL e colesterol total está correlacionada com a diminuição do risco cardiovascular.

S: As directrizes da AACE de 2017 deixam isto bem claro… É a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos.

Jellinger PS. Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos/Colégio Americano de Endocrinologia Gestão da Dislipidemia e Prevenção de Doenças Cardiovasculares Directrizes de Prática Clínica. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.

J: Sim, mencionam que alguns dados sugerem que uma diminuição de 1% no colesterol sérico leva a uma redução de 2% nos eventos coronários. E há também dados de estudos pós-comercialização de estatinas mostrando que a redução do LDL especificamente correlacionada com uma menor taxa de eventos cardíacos.

Os resultados do ensaio de Prevenção Primária Coronária das Clínicas de Pesquisa Lipídica. II. A relação entre a redução da incidência de doenças coronárias e a redução do colesterol. JAMA 1984;251 :365-74.

S: Portanto, ainda não perdemos realmente o seu tempo. Em resumo, tomar estatinas de meia-vida curta à noite PODE baixar marginalmente o LDL em 10mg/dL, e isso PODE ser um efeito suficiente para diminuir o risco de eventos cardíacos.

J: Apenas uma advertência Steve

S: O que é isso?

J: Bem, o LDL tem na realidade uma meia-vida bastante longa, mais de 3 dias!

S: E como é que isso é uma advertência?

J: Assim, se os estudos mudaram as estatinas para a noite para melhor suprimir a produção da síntese do colesterol, deveriam ter esperado pelo menos 1-2 semanas para medir uma mudança nos níveis de LDL.

S: E isso também significa que, mesmo que as estatinas sejam *ligeiros* mais eficazes no bloqueio da síntese de colesterol à noite, não é que isso vá levar a uma grande queda nos níveis de LDL na manhã seguinte, porque o LDL fica por aqui durante muito tempo.

J: Bem, vamos rever uma última peça de dados que sugere que a dosagem nocturna pode, na verdade, ser pior. Mas por uma razão totalmente diferente da do bioquímico / patogénicos / blahblah de que falámos.

S: Bem, há uma simulação interessante que se debruçou especificamente sobre o simvastatin. Não encontrou diferença entre a dosagem diurna e nocturna de simvastatin.

J: Mas também notaram que outras pessoas encontraram taxas de adesão a medicamentos mais baixas durante a noite. Quando incluíram isto na sua simulação, surpreenderam-se ao descobrir que a sinvastatina era menos eficaz na redução de LDLs e colesterol à noite.

S: Mas a questão é que embora haja alguma investigação que sugere que a aderência nocturna a medicamentos pode ser menor, também houve ensaios que mostraram que pode não ter importância. Isso é ciência para si!

J: Bem, acho que estamos de volta à nossa abordagem habitual, que é a de personalizar o seu plano de tratamento ao seu paciente. O que significa realmente falar com eles sobre o que preferem – de noite ou de dia.

S: Um médico de cuidados primários deste tipo. E a realidade é que, hoje em dia, a maioria das pessoas está a tomar estatinas de acção prolongada como atorvastatina e rosuvastatina de qualquer forma. Essas eram as estatinas onde – de acordo com a meta-análise de 2017 – a dosagem nocturna provavelmente não baixou os níveis de colesterol tanto assim.

J: Tão mais importante que todas as estatinas patogénicas são apenas para garantir que tomam QUALQUER estatina em vez de se preocuparem com a hora mais ideal.

S: Mas traz à mente uma ideia importante, para citar Michael Scott, falham cem por cento das doses que não tomam. – Wayne Gretsky.

J: Não creio que seja isso que essa citação significa…

p>S: 80% da vida está a aparecer?p>J: Não vamos citar Woody Allen…

S: Sim, a sua parte favorita – o nosso resumo. Levem-na.

J: Obrigado Steve. Assim cobrimos 1) como funcionam as estatinas. Elas bloqueiam a HMG coA redutase, parte da via de síntese do colesterol que é mais activa durante a noite. Mas o colesterol tem uma longa meia-vida, por isso mesmo que os picos de produção à noite, os níveis lipídicos não variam assim tanto durante o dia.

S: E 2) há uma revisão cochrane a partir de 2016 afirmando que os níveis de LDL NÃO são melhores se se tomar estatinas à noite vs. dia, mas uma meta-análise mais recente a partir de 2017 contradizendo isto.

J; Esse estudo mostrou que a maior melhoria na dosagem nocturna ocorreu com estatinas de acção curta, onde o efeito de pico coincide com o pico da síntese do colesterol.

S: Mas 3) mesmo que este efeito seja real, a magnitude do mesmo não é impressionante. Para as estatinas de acção curta, o LDL foi apenas reduzido em 10 pts, tomando-o à noite vs. dia. E nenhum estudo relacionou directamente isto com melhores resultados cardiovasculares, que é o que realmente nos interessa.

J: E o nosso 4º ponto final de abelha livre: tomar medicamentos à noite pode estar associado a uma menor aderência, por isso deve realmente ter uma conversa com os seus pacientes sobre o que é realista para eles.

S: E finalmente 5) a maioria das pessoas está agora a tomar estatinas de acção prolongada, que permanecem no seu corpo por mais de 24 horas, por isso o timing dia vs. noite não deve realmente importar.

J: Aaaand, estamos de volta à estaca zero. Eu, por mim, não vou continuar a fazer grande alarido sobre os meus pacientes que tomam as suas estatinas à noite! E se o fizer, talvez só me importe com a sinvastatina, uma vez que é uma actuação curta. Mas mesmo assim, só quero que tomem o raio dos medicamentos, independentemente da hora do dia.

S: Sim, as estatinas são difíceis… as pessoas não costumam adorar tomar medicamentos que não as façam realmente sentir-se diferentes.

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model”. Toxicol básico da Clin Pharmacol. 2011; 109 (6):494-498.
Jones PJ, Schoeller DA. “Evidência da periodicidade diurna na síntese do colesterol humano. J Lipid Res 1990;31 667-673.
Izquierdo-Palomares et al. Cronoterapia versus terapia convencional de estatinas para o tratamento da hiperlipidemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Arte. No.: CD009462
Awad et al; Grupo de Colaboração em Meta-análise de Lípidos e Pressão Arterial (LBPMC). Efeitos da administração de estatinas de manhã versus à noite no perfil lipídico: Uma revisão sistemática e meta-análise. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Ago;11(4):972-985.e9.
Plakogiannis R, Cohen H. “Optimal low-density lipoprotein cholesterol baixing-morning versus evening statin administration”. Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevenção primária. JAMA Cardiol. 2019 Abr 10.
Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
Os resultados do Ensaio de Prevenção Primária Coronária das Clínicas de Investigação de Lípidos. II. A relação entre a redução da incidência de doenças coronárias e a redução do colesterol. JAMA 1984;251 :365-74.
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model”. Toxicol básico da Clin Pharmacol. 2011; 109 (6):494-498.
Kim SH et al. “Eficácia e segurança dos comprimidos de sinvastatina de manhã versus noite de libertação controlada em doentes com hiperlipidemia: um ensaio aleatório, duplo-cego, fase 3 multicêntrica””

Selos selos de tempo

Show Notes

Transcript

Deixe uma resposta Cancelar resposta