FARMACOLOGIA CLÍNICA
Tolterodina é um receptor muscarínicoantagonista competitivo. Tanto a contracção da bexiga urinária como a salivação são mediadas por receptores muscarínicos colinérgicos.
Após administração oral, a tolterodina é metabolizada no fígado, resultando na formação do metabolito 5- derivado hidroximetil, amajor farmacologicamente activo. O metabolito 5-hidroximetil, que exibe uma actividade antimuscarínica semelhante à da tolterodina, contribui significativamente para o efeito terapêutico. Tanto a tolterodina como o metabolito de 5-hidroximetil exibem uma elevada especificidade para os receptores muscarínicos, uma vez que ambos mostram uma actividade negligenciável ou afinidade com outros neurotransmissores-receptores e outros potenciais alvos celulares, tais como os canais de cálcio.
Tolterodina tem um efeito pronunciado na função da bexiga.Os efeitos nos parâmetros urodinâmicos antes e 1 e 5 horas após uma única dose de 6,4 mgdose de tolterodina de libertação imediata foram determinados em voluntários saudáveis. Os principais efeitos da tolterodina a 1 e 5 horas foram um aumento da residualurina, reflectindo um esvaziamento incompleto da bexiga, e uma diminuição da pressão indétrica. Estes resultados são consistentes com uma acção antimuscarínica no tracto urinário inferior.
Farmacocinética
Absorção
Num estudo com voluntários saudáveis que receberam uma dose oral de 5 mg de solução de 14C-tolterodina, pelo menos 77% da dose rotulada de tolterodina foi absorvida. A libertação imediata de tolterodina é rapidamente absorvida, e as concentrações máximas de soro (Cmax) ocorrem tipicamente dentro de 1 a 2 horas após a administração da dose. Cmax e área sob a concentração-timecurva (AUC) determinada após a dosagem de tolterodina de libertação imediata sãodoseproporcionais na gama de 1 a 4 mg.
Efeito dos alimentos
A ingestão de alimentos aumenta a biodisponibilidade de tolterodina (aumento médio de 53%), mas não afecta os níveis de 5-hidroximetilmetabolito em metabolizadores extensivos. Não se espera que esta alteração seja uma preocupação de segurança e não é necessário ajustar a dose.
Distribuição
Tolterodina está altamente ligada às proteínas plasmáticas, primarilyα1 – glicoproteína ácida. Concentrações não ligadas de tolterodina em média 3,7%± 0,13% ao longo da gama de concentrações obtidas em estudos clínicos. O metabolito de 5-hidroximetil não é extensivamente ligado às proteínas, com concentrações de fracções não ligadas a uma média de 36% ± 4,0%. A relação sangue/soro de tolterodina e o metabolito de 5-hidroximetilo tem uma média de 0,6 e 0,8, respectivamente, indicando que estes compostos não distribuem extensivamente intoerythrocytes. O volume de distribuição de tolterodina após administração de uma dose intravenosa de 1,28 mg é de 113 ± 26,7 L,
Metabolismo
Tolterodina é extensivamente metabolizado pela dose oral do fígado. A via metabólica primária envolve a oxidação do grupo 5-metil e é mediada pelo citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e conduz à formação de um 5-hidroximetabolito farmacologicamente activo. Um metabolismo adicional leva à formação dos metabolitos do ácido 5-carboxílico e do ácido 5-carboxílico desalquilado N, que representam 51% ± 14% e 29% ± 6,3% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente.
Variabilidade No Metabolismo
Um subconjunto (cerca de 7%) da população é desprovido deCYP2D6, a enzima responsável pela formação do 5-hydroximetilmetabolito de tolterodina. A via de metabolismo identificada para estes indivíduos (“metabolizadores pobres”) é a dealquilação via citocromo P4503A4 (CYP3A4) para N-dealquilação da tolterodina. O resto da população é referido como “metabolizadores extensivos”. Estudos farmacocinéticos revelaram que a tolterodina é metabolizada a um ritmo mais lento em metabolizadores pobres em metabolizadores extensivos; isto resulta em seroconcentrações significativamente mais elevadas de tolterodina e em concentrações negligenciáveis do metabolito de 5-hidroximetil.
Excreção
Dose oral de 5 mg de solução de C-tolterodina para voluntários saudáveis, 77% da radioactividade foi recuperada na urina e 17% foi recuperada nas fezes em 7 dias. Menos de 1%( < 2,5% em metabolizadores pobres) da dose foi recuperada como intacta alterodina, e 5% a 14% ( < 1% em metabolizadores pobres) foi recuperada como o metabolito activo de 5-hidroximetil.
Um resumo da média (± desvio padrão) dos parâmetros farmacocinéticos de libertação imediata de tolterodina e dos metabolizadores de 5-hidroximetil extensivo (EM) e pobre (PM) é fornecido no Quadro 1. Estes dados foram obtidos após doses únicas e múltiplas de tolterodina 4 mg administrados duas vezes por dia a 16 voluntários saudáveis do sexo masculino (8 EM, 8 PM).
Tabela 1: Resumo da Média (±SD) FarmacocinéticaParametros de Tolterodina e o seu Metabolito Activo (5-hydroxymethylmetabolite) em Voluntários Saudáveis
| Fenótipo (CYP2D6) | Tolterodine | 5-Hydroxymethyl Metabolite | |||||||
| tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | |
| Single-dose | |||||||||
| EM | 1.6 ± 1,5 | 1,6 ± 1,2 | 0,50 ± 0,35 | 2,0 ± 0,7 | 534 ± 697 | 1,8 ± 1,4 | 1,8 ± 0,7 | 0.62 ± 0,26 | 3,1 ± 0,7 |
| PM | 1,4 ± 0,5 | 10 ± 4,9 | 8,3 ± 4,3 | 6,5 ± 1,6 | 17 ± 7.3 | † | † | † | |
| Dose múltipla | |||||||||
| EM | 1,2 ± 0,5 | 2,6 ± 2,8 | 0.58 ± 0,54 | 2,2 ± 0,4 | 415 ± 377 | 1,2 ± 0,5 | 2,4 ± 1,3 | 0,92 ± 0,46 | 2,9 ± 0,4 |
| PM | 1.9 ± 1,0 | 19 ± 7,5 | 12 ± 5,1 | 9,6 ± 1,5 | 11 ± 4.2 | † | † | † | |
| Cmax = Concentração máxima de plasma; tmax = Tempo de ocorrência de Cmax; Cavg = Concentração média de plasma; t½ = Meia-vida de eliminação de terminais; CL/F = Autorização oral aparente. EM = Metabolizadores extensivos; PM = Metabolizadores pobres *Parametro foi dose-normalizado de 4 mg a 2 mg. †= não aplicável |
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Farmacocinética em populações especiais
Age
Na Fase 1, estudos de doses múltiplas em que foi administrada a libertação de tolterodineimediato de 4 mg (lance de 2 mg), As concentrações de soro de-tolterodina e do metabolito 5-hidroximetil foram semelhantes em voluntários saudáveis (entre 64 a 80 anos) e jovens voluntários saudáveis (com menos de 40 anos). Num outro estudo da Fase 1, voluntários idosos (com 71 a 81 anos de idade) receberam libertação imediata de tolterodina 2 ou 4 mg (1 ou 2mg bid). As concentrações séricas médias de tolterodina e de 5-hidroximetil metabólito nestes voluntários idosos foram aproximadamente 20% e 50% mais elevadas, respectivamente, do que as registadas nos jovens voluntários saudáveis. No entanto, não foram observadas diferenças excessivas de segurança entre pacientes mais velhos e mais jovens em relação à tolterodina na Fase 3, 12 semanas, estudos clínicos controlados; portanto, recomenda-se o ajuste da dosagem de tolterodina para pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES,Uso Geriátrico).
Pediatria
A farmacocinética da tolterodina não foi estabelecida em doentes pediátricos.
Género
A farmacocinética da libertação imediata de tolterodina e do metabolito de 5-hidroximetil não é influenciada pelo sexo. A Cmax média de tolterodina (1,6 μg/L em homens versus 2,2 μg/L em mulheres) e o metabolito 5-hidroximetil activo (2,2 μg/L em homens versus 2,5 μg/L em mulheres) são semelhantes em homens e mulheres que foram administrados tolterodineimediato de libertação imediata 2 mg. Os valores médios da AUC de tolterodina (6,7 μg-h/Lin machos versus 7,8 μg-h/L fêmeas) e do 5-hidroximetilmetabolito (10 μg-h/L machos versus 11 μg-h/L fêmeas) também são semelhantes. A semi-vida de eliminação da tolterodina para bothmales e fêmeas é de 2,4 horas, e a semi-vida do 5-hidroximetilmetabolito é de 3,0 horas nas fêmeas e 3,3 horas nos machos.
Raça
As diferenças farmacocinéticas devidas à raça não foram estabelecidas.
Insuficiência renal
A deficiência renal pode alterar significativamente a disposição de tolterodina de libertação imediata e os seus metabolitos. Num estudo realizado em doentes internados com depuração de creatinina entre 10 e 30 mL/min, a libertação imediata de tolterodina e os níveis de metabolitos de 5-hidroximetil foram aproximadamente2-3 vezes superiores em doentes com insuficiência renal do que em voluntários saudáveis.níveis de exposição de outros metabolitos de tolterodina (por exemplo Os níveis de exposição de outros metabolitos de tolterodina (por exemplo, ácido tolterodina, ácido N-dealquilado, tolterodina N-dealquilado e tolterodina N-dealquilado) foram significativamente mais elevados (10-30 dobras) em doentes renalmente incapacitados, em comparação com os voluntários saudáveis. A dose recomendada para pacientes com função renal significativamente reduzida é DETROL 1 mg twicedaily (ver PRECAUÇÕES, Geral e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência hepática
Impotência hepática pode alterar significativamente a disposição da tolterodina de libertação imediata. Num estudo realizado em doentes cirróticos, a semi-vida de eliminação da libertação imediata de tolterodina foi mais longa nos doentes incirróticos (média, 7,8 horas) do que nos voluntariados saudáveis, jovens e idosos (média, 2 a 4 horas). A libertação de tolterodina por via oral foi substancialmente menor nos doentes cirróticos (1,0 ± 1,7 L/h/kg) do que nos voluntários saudáveis (5,7 ± 3,8 L/h/kg). A dose recomendada para pacientes com função hepática significativamente reduzida é DETROLO 1 mg duas vezes por dia (ver PRECAUÇÕES, Geral e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Interacções Drag-Drug-Drug
Fluoxetina
Fluoxetina é um inibidor selectivo da recaptação de serotonina e um potente inibidor da actividade do CYP2D6. Num estudo para avaliar o efeito da offluoxetina na farmacocinética da libertação imediata de tolterodina e seusmetabolitos, observou-se que a fluoxetina inibiu significativamente o tematabolismo da libertação imediata de tolterodina em metabolizadores extensivos, resultando num aumento de 4,8 vezes na AUC de tolterodina. Verificou-se uma diminuição de 52% em Cmax e uma diminuição de 20% em AUC do metabolito 5-hidroximetil. Fluoxetinetus altera a farmacocinética em doentes que de outra forma seriam extensos metabolizadores de tolterodina de libertação imediata para se assemelharem ao perfil farmacocinético em metabolizadores pobres. As somas das concentrações séricas não ligadas de libertação imediata de tolterodina e do metabolito de 5-hidroximetil são apenas 25% mais elevadas durante a interacção. Não é necessário ajuste de dose quando DETROL efluoxetina são coadministrados.
Outros medicamentos Metabolizados pelo citocromo P450 Isoenzymes
A libertação imediata de Tolterodina não causa interacções clinicamente significativas com outros medicamentos metabolizados pelas principais enzimas de CYPmetabolizantes. Os dados de interacção com drogas in vivo mostram que a libertação imediata de tolterodina não resulta na inibição clinicamente relevante do CYP1A2,2D6, 2C9, 2C19, ou 3A4 como evidenciado pela falta de influência sobre as drogas marcadorascafeína, detrisoquina, S-warfarin, e omeprazol. Dados in vitro mostram que a libertação imediata de tolterodina é um inibidor competitivo do CYP2D6 em altas concentrações (Ki 1.05 μM), enquanto que a libertação imediata de tolterodina, bem como o metabolito de 5-hidroximetil são desprovidos de qualquer inibidor-potencial significativo em relação às outras isoenzimas.
CYP3A4 Inibidores
O efeito de 200 mg diários de cetoconazol na farmacocinética de libertação imediata de tolterodina foi estudado em 8 voluntários saudáveis, todos eles maus metabolizadores (ver Farmacocinética, Variabilidade no metabolismo para discussão de maus metabolizadores). Na presença deketoconazole, a média Cmax e AUC de tolterodina aumentou em 2 e 2,5 vezes, respectivamente. Com base nestes resultados, outros inibidores potentes do CYP3A, tais como outros antifúngicos azóicos (por exemplo, itraconazol, miconazol) ou macrolídeos antibióticos (por exemplo eritromicina, claritromicina) ou ciclosporina ou vinblastinemay também levam a aumentos das concentrações plasmáticas de tolterodina (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Warfarin
Em voluntários saudáveis, a coadministração de tolterodina-imediato de libertação 4 mg (2 mg bid) durante 7 dias e uma dose única de warfarin 25mg no dia 4 não teve efeito no tempo de protrombina, supressão do Factor VII, ou na farmacocinética da warfarina.
Oral Contraceptives
p>Tolterodine immediate release 4 mg (2 mg bid) não teve efeito na farmacocinética de um contraceptivo oral (ethinylestradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg) como evidenciado pelo monitoringof ethinyl estradiol e levonorgestrel ao longo de um ciclo de 2 meses em fêmeas saudáveis.
Diuréticos
p>Coadministração de tolterodina de libertação imediata até 8mg (4 mg bid) durante até 12 semanas com agentes diuréticos, tais como indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, bendroflumethiazida, clorotiazida, metilclorotiazida, ou furosemida, não causaram quaisquer efeitos electrocardiográficos adversos (ECG).
Electrofisiologia Cardíaca
O efeito de 2 mg BID e 4 mg BID de libertação de tolterodinaimediato (IR) no intervalo QT foi avaliado num estudo cruzado de 4 vias, duplo-cego, placebo- e controlado activamente (moxifloxacina 400 mg QD) em voluntários do sexo masculino (N=25) e feminino (N=23) com idades compreendidas entre os 18-55 anos. Studysubjects completaram períodos sequenciais de 4 dias de doseamento com moxifloxacina 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID, e placebo. A dose de 4 mg BID de tolterodina IR (duas vezes a dose mais elevada recomendada) foi escolhida porque esta dose resulta numa exposição a tolterodina semelhante à observada na coadministração de tolterodina 2 mg BID com potentes inibidores de CYP3A4 em doentes que são maus metabolizadores de CYP2D6 (ver DRUG INTERACTIONS). O intervalo QT foi medido durante um período de 12 horas após a dosagem, incluindo a hora do pico de concentração plasmática (Tmax) de tolterodina e em estado estacionário (Dia 4 da dosagem).
Tabela 2 resume a mudança média do estado estacionário de base no intervalo QT corrigido (QTc) em relação ao placebo na hora do pico de concentração de tolterodina (1 hora) e moxifloxacina (2 horas). Tanto o método de Fridericia (QTcF) como um método específico da população (QTcP) foram utilizados para corrigir o intervalo QT para a frequência cardíaca. Não se sabe que um único método de correcção QT seja mais válido do que outros. O intervalo QT foi medido manualmente e por máquina, e os dados de ambos são apresentados. O aumento médio da frequência cardíaca associado com 4 mg/dia de tolterodina neste estudo foi de 2,0 batimentos/minuto e 6,3 batimentos/minuto com 8 mg/dia de tolterodina. A alteração da frequência cardíaca commoxifloxacina foi de 0,5 batimentos/minuto.
Tabela 2: Alteração média (IC) no QTc da linha de base para o estado estacionário (Dia 4 da dose) em Tmax (relativo ao placebo)
| Drug/Dose | N | QTcF (msec) (manual) | QTcF (msec) (máquina) | QTcP (msec) (manual) | QTcP (msec) (máquina) |
| Tolterodine 2 mg BID* | 48 | 5.01 (0,28, 9,74) |
1,16 (-2,99, 5,30) |
4,45 (-0,37, 9,26) |
2,00 (-1,81, 5.81) |
| Tolterodina 4 mg BID* | 48 | 11.84 (7.11, 16.58) |
5.63 (1.48, 9.77) |
10,31 (5,49, 15,12) |
8,34 (4,53, 12,15) |
| 45 | 19.26‡ (15.49, 23.03) |
8.90 (4.77, 13.03) |
19.10‡ (15.32, 22.89) |
9.29 (5.34, 13.24) |
|
| *Em T de 1 hora; 95% Intervalo de Confiança máximo †At Tmax de 2 horas; 90% Intervalo de Confiança ‡The efeito no intervalo QT com 4 dias de dosagem de moxifloxacina neste ensaio QT pode ser maior do que tipicamente observado em ensaios QT de outros medicamentos. |
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A razão para a diferença entre máquina e leitura manual do intervalo QT não é clara.
O efeito QT dos comprimidos de libertação imediata de tolterodina apareceu maior para 8 mg/dia (duas vezes a dose terapêutica) em comparação com 4mg/dia. O efeito da tolterodina 8 mg/dia não foi tão grande como o observado após quatro dias de dose terapêutica com a moxifloxacina de controlo activo. No entanto, os intervalos de confiança sobrepuseram-se.
O efeito da tolterodina no intervalo QT foi encontrado tocorrelacionado com a concentração plasmática de tolterodina. Neste estudo pareceu haver um aumento do intervalo QTc mais intenso em metabolizadores pobres de CYP2D6 do que em metabolizadores extensos de CYP2D6 após tratamento com tolterodina.
Este estudo não foi concebido para fazer comparações estatísticas directas entre medicamentos ou níveis de dose. Não houve associação deTorsade de Pointes na experiência internacional pós-comercialização com DETROLor DETROL LA (ver PRECAUTIONS, Patients with Congenital or AcquiredQT Prolongation).
Estudos Clínicos
DETROL Tablets foram avaliados para o tratamento de bexiga hiperactiva com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência, e frequência em quatro estudos aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas. Um total de 853 pacientes receberam DETROL 2 mg duas vezes por dia e 685 pacientes receberam placebo. A maioria dos pacientes eram caucasianos (95%) e mulheres (78%), com uma idade média de 60 anos (intervalo, 19 a 93 anos). Na entrada do estudo, quase todos os pacientes perceberam que tinham urgência e a maioria dos pacientes tinha aumentado a frequência de micturição e incontinência de urgência. Estas características foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento para os estudos.
Os parâmetros de eficácia para o estudo 007 (ver Quadro 3)incluíram a mudança da linha de base para:
- Número de episódios de incontinência por semana
- Número de micturações por 24 horas (média de 7 dias)
- Volume de urina anulado por micturição (média de 2 dias)
p>Os parâmetros de eficácia para os estudos 008, 009, e 010 (ver Tabela 4) foram idênticos aos pontos finais acima referidos, com a excepção de que o número de episódios de incontinência era então por 24 horas (média de 7 dias).
Tabela 3: 95% Intervalos de Confiança (IC) para aDiferença entre DETROL (lance de 2 mg) e Placebo para a Mudança Média na Semana 12 desde a Linha de Base no Estudo 007
| DETROL (SD) N = 514 |
Placebo (SD) N=508 |
Diferença (95% CI) | |
| Número de episódios de incontinência por semana | |||
| Média de base | 23.2 | 23.3 | |
| Alteração média da linha de base | -10.6 (17) | -6.9 (15) | -3.7 (-5.7, -1.6) |
| Número de Mictualizações por 24 Horas | |||
| Média da linha de base | 11.1 | 11.3 | |
| Alteração média da linha de base | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0.1) |
| Volume anulado por Micturição (mL) | |||
| Média de base | 137 | 136 | |
| Alteração média da linha de base | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) |
| SD = Desvio Padrão. * A diferença entre DETROL e placebo foi estatisticamente significativa. |
|||
Tabela 4: 95% Intervalos de Confiança (IC) para aDiferença entre DETROL (licitação de 2 mg) e Placebo para a Mudança Média na Semana 12fromada na Linha de Base em Estudos 008, 009, 010
| Study | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Diferença (95% CI) |
| Número de Episódios de Incontinência por 24 Horas | |||
| 93 | 40 | ||
| Mean baseline | 2.9 | 3.3 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -1.3 (3.2) | -0.9 (1.5) | 0.5 (-1.3,0.3) |
| 55 | |||
| >Mean baseline | 3.6 | 3.5 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -1.7 (2.5) | -1.3 (2.5) | -0.4 (-1.0,0.2) |
| 90 | 50 | ||
| Base de referência do comportamento | 3.7 | 3.5 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -1.6 (2.4) | -1.1 (2.1) | -0.5 (-1.1,0.1) |
| Número de Micturitions por 24 Horas | |||
| 008 Número de pacientes | 118 | 56 | |
| Mean baseline | 11.5 | 11.7 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -2.7 (3.8) | -1,6 (3,6) | -1,2* (-2,0,-0,4) |
| 009 Número de pacientes | 128 | 64 | |
| Mean baseline | 11.2 | 11.3 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -2.3 (2.1) | -1.4 (2.8) | -0.9* (-1.5,-0.3) |
| 010 Número de pacientes | 56 | ||
| Mean baseline | 11.6 | 11.6 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | -1.7 (2.3) | -1.4 (2.8) | -0.38 (-1.1,0.3) |
| Volume anulado por Micturição (mL) | |||
| 008 Número de pacientes | 118 | 56 | |
| Base de referência do comportamento | 166 | 157 | |
| Mudança do comportamento | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) |
| 129 | 64 | ||
| Mean baseline | 155 | 158 | |
| Mudança de comportamento em relação à linha de base | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) |
| 010 Número de pacientes | 56 | ||
| Mean baseline | 155 | 160 | |
| 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) | |
| SD = Desvio Padrão. * A diferença entre DETROL e placebo foi estatisticamente significativa. |
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