Num pequeno grupo de mulheres, o ciclo menstrual foi associado a um espectro de doenças dermatológicas incluindo eczema, eritema multiforme, estomatite, lesões papulopustulares, foliculite, angioedema, urticária, e outras (Tabela 1) . Como a sensibilidade à progesterona tem sido a causa mais frequentemente identificada, as doenças dermatológicas associadas ao ciclo menstrual têm sido rotuladas como dermatite auto-imune da progesterona (APD) . O primeiro caso documentado de DPA foi em 1921, no qual o soro pré-menstrual de um doente causou lesões urinárias agudas. Além disso, foi demonstrado que o soro pré-menstrual da doente podia ser utilizado para dessensibilizar e melhorar os seus sintomas . Desde 1921, foram publicados cerca de 50 casos de APD na literatura médica.
Características clínicas
Os sintomas clínicos da DPA (eczema, urticária, angioedema, etc.).) geralmente começam 3-10 dias antes do início do fluxo menstrual, e terminam 1-2 dias após o início da menstruação. A gravidade dos sintomas pode variar de quase indetectável a anafiláctica por natureza, e os sintomas podem ser progressivos. Não existem características histológicas específicas na biópsia em APD . A idade de início é variável, sendo a idade mais precoce relatada na menarca . Alguns estudos notaram que a maioria dos pacientes tinha tomado um contraceptivo oral (OCP) antes do início da DPA, mas existem múltiplos casos em que as mulheres nunca foram expostas a progesterona exógena .
Os sintomas da DPA correlacionam-se com os níveis de progesterona durante a fase luteal do ciclo menstrual. A progesterona começa a subir 14 dias antes do início da menstruação, atinge o seu pico 7 dias antes da menstruação, e regressa a um nível de base baixo 1-2 dias após o início da menstruação. Em estudos onde um agente etiológico foi procurado, a progesterona foi encontrada com mais frequência. Contudo, os níveis de estrogénio, prostaciclina e gonadotropina têm-se correlacionado com sintomas em alguns casos .
Os sintomas podem aparecer primeiro, melhorar ou piorar durante a gravidez e o período periparto. Além disso, a DPA durante a gravidez tem sido associada a abortos espontâneos . A gravidez está associada a um aumento dos níveis de progesterona materna, o que pode explicar o início ou o agravamento dos sintomas. Em relação à melhoria dos sintomas durante a gravidez, surgiram várias teorias. As explicações incluem um aumento lento da progesterona durante a gravidez que actua como um método de dessensibilização, uma diminuição da resposta imunitária materna durante a gravidez, ou um aumento da produção de glucocorticóides anti-inflamatórios .
Patogénese
A patogénese exacta da DPA é desconhecida. Se forem inicialmente utilizadas progesteronas exógenas (ou seja, OCPs), é concebível que a absorção pelo antigénio que apresenta células e a apresentação a células TH2 possa resultar na síntese subsequente de IgE; contudo, este mecanismo não explicaria a patogénese em doentes como os nossos que têm o início da DPA antes da exposição a progesterona exógena. Alguns autores sugeriram que a hidrocortisona ou 17-α-hidroxiprogesterona têm sensibilidade cruzada com a progesterona e podem causar sensibilização inicial, mas isto não foi observado em todos os estudos .
Para delinear melhor a patogénese, foram investigados anticorpos contra a progesterona. Utilizando técnicas imunofluorescentes e testes de desgranulação do basófilo, os estudos descobriram que tais anticorpos existem em certos doentes com APD . No entanto, também foram relatados resultados negativos à procura de anticorpos . Além disso, os resultados de testes cutâneos com progesterona mostraram reacções imediatas (em 30 minutos), reacções atrasadas (24-48 horas mais tarde), e reacções com características tanto imediatas como atrasadas . Isto indica presumivelmente tanto reacções de hipersensibilidade de tipo I como de tipo IV. Foi também relatado que a progesterona tem um efeito directo de libertação de histamina nos mastócitos, mas muito pouca investigação foi feita para apoiar esta hipótese . Além disso, um estudo encontrou um aumento in vitro de um ensaio de libertação de interferon-γ, implicando possivelmente um papel para as citocinas do tipo TH1 na APD .
Eosinófilos também podem estar envolvidos na patogénese da APD. A eosinofilia tem sido correlacionada com sintomas cutâneos em alguns casos, e estudos têm encontrado uma diminuição na contagem total de eosinófilos após a terapia. Se o aumento dos eosinófilos é uma resposta a citocinas de linfócitos ou desempenha um papel mecanicista primário na DPA, resta determinar.
Diagnóstico
O diagnóstico da DPA requer uma história clínica apropriada acompanhada por um teste de injecção intradérmica com progesterona. Uma suspensão aquosa ou solução aquosa com álcool de progesterona é o veículo preferível de teste, pois a progesterona em óleo pode causar uma reacção irritante, embora muitos relatórios de casos publicados tenham utilizado progesterona em óleo para testes. Vários autores defenderam diferentes quantidades de progesterona ou medroxiprogesterona a serem utilizadas para testes . Como tinha sido feito em alguns estudos anteriores, o paciente aqui apresentado foi testado com progesterona em solução aquosa a uma concentração de 50 mg/mL.
Como mencionado acima, a APD pode ser devida a uma reacção de hipersensibilidade imediata ou retardada. Portanto, os testes intradérmicos podem não se tornar positivos até 24-48 horas mais tarde . Além disso, alguns autores têm defendido o teste de adesivos com progesterona para avaliar melhor uma reacção de hipersensibilidade . De notar que os testes intradérmicos têm sido negativos em alguns pacientes com sintomas clínicos típicos de APD e que melhoraram após tratamento com APD .
p>alguns autores recomendaram mais testes para avaliar a evidência imunológica em APD. Estes incluem anticorpos circulantes à progesterona, testes de granulação do basófilo, imunofluorescência directa e indirecta às células luteinizantes do corpo lúteo, libertação de interferão in vitro-γ, e anticorpos circulantes à 17-α-hidroxiprogesterona . No entanto, a maioria dos relatórios de casos na literatura médica não verifica rotineiramente a existência de provas serológicas de APD, e quando verificados estes marcadores nem sempre foram considerados fiáveis. Isto deve-se muito provavelmente ao facto de, como mencionado acima, a patogénese da DPA ser incompletamente compreendida.
Tratamento
Dermatite autoimune da progesterona é geralmente resistente à terapia convencional, tal como os anti-histamínicos. O uso de glicocorticóides sistémicos, geralmente em doses elevadas, tem sido relatado para controlar as lesões cutâneas da APD é alguns estudos, mas não em outros . Os primeiros relatórios de APD descrevem tentativas de dessensibilização da progesterona, e alguns autores até tentaram injecções derivadas do corpus luteum . Contudo, os resultados eram geralmente temporários, e tais métodos de tratamento caíram agora em desuso.
Modalidades terapêuticas actuais tentam frequentemente inibir a secreção da progesterona endógena pela supressão da ovulação. O Quadro 2 lista algumas das estratégias farmacológicas utilizadas na DPA. Os contraceptivos orais (PCO) são frequentemente experimentados como terapia inicial, mas tiveram um sucesso limitado, possivelmente devido ao facto de praticamente todos os PCO terem um componente de progesterona. Os estrogénios conjugados também têm sido utilizados no tratamento da APD. Estes mostraram melhorias em muitos dos pacientes, mas muitas vezes exigiram doses elevadas. Contudo, devido ao risco acrescido de carcinoma endometrial com estrogénios conjugados não opostos, este tratamento não é comummente utilizado hoje em dia.
Várias outras modalidades terapêuticas são actualmente utilizadas na DPA, e não existe um tratamento de escolha clara. Os agonistas de GnRH, tais como buserelin e triptorelin, têm sido utilizados para induzir a remissão dos sintomas, causando a supressão dos ovários. No entanto, os efeitos secundários incluem sintomas de deficiência de estrogénio (afrontamentos, secura vaginal, diminuição da densidade mineral óssea), e pode ser necessária a suplementação com estrogénio. Os esteróides alcalinos como o estanozol têm sido utilizados para suprimir com sucesso a ovulação, por vezes em combinação com baixas doses crónicas de corticosteróides . Os efeitos secundários dos esteróides alcalinizados incluem o crescimento anormal do pêlo facial ou corporal, disfunção hepática, e perturbações do humor, qualquer um dos quais pode limitar a sua utilização. Para diminuir o risco de efeitos secundários, alguns autores recomendaram a utilização do esteróide alquilado apenas no período perimenstrual . Outra opção terapêutica utilizada na APD tem sido o tamoxifeno anti-estrogénio, que também pode suprimir a ovulação . Tal como com os agonistas de GnRH, os doentes com tamoxifen podem apresentar sintomas de deficiência de estrogénio. Além disso, o tamoxifen tem sido associado a um risco acrescido de trombose venosa e formação de cataratas. Em alguns pacientes com sintomas de APD não persistentes, tem sido necessária uma ooferectomia bilateral. Embora este tratamento definitivo tenha sido bem sucedido no controlo dos sintomas, hoje em dia é raramente utilizado antes de todas as opções médicas terem sido esgotadas.