Coincidência invulgar da osteoartrite de Heberden e Bouchard, artrite reumatóide e hemocromatose

Sir, Relatamos uma paciente feminina de 49 anos que apresentava poliartrites simétricos envolvendo articulações interfalangelares proximais (PIP), articulações metacarpofalângicas (MCP), pulsos, tornozelos e articulações metatarsofalângicas (MTP). O doente tinha sido diagnosticado com a doença de Heberden e Bouchard 5 anos antes. Na altura da primeira visita, o doente apresentava-se em estado reduzido, com um inchaço impressionante de todas as articulações PIP e todas as articulações interfalangianas distais (DIP), e menos inchaço das articulações MCP II e III. Os resultados laboratoriais revelaram um ESR de 15/22, um CRP de 17,1 mg/l (normal <5 mg/l) e um RF de 421 U/ml. O HLA-DR4 foi positivo. As radiografias das articulações das mãos e dos dedos mostraram um estreitamento das articulações de todos os PIPs e DIPs com pequenas erosões nos PIPs III e IV. Uma cintilografia esquelética revelou uma acumulação de traçadores em todos os PIPs, PIPs, MCPs e no pulso esquerdo. Com base nos critérios ACR para a artrite reumatóide (AR) , foi feito o diagnóstico de AR, para além da doença de Heberden e Bouchard. A terapia inicial consistiu em 50 mg de prednisolona/dia e 75 mg de diclofenaco b.i.d. para alívio da dor.

Um mês mais tarde, durante a prednisolona cónica, a dor e o inchaço das articulações tinham aumentado novamente, e foi iniciada uma terapia padrão de DMARD com metotrexato oral (MTX) 15 mg/semana.

Após 2 meses, as dores articulares tinham diminuído consideravelmente, e o exame clínico mostrou inchaço de todas as PIP incluindo PIP I. Devido a dores no peito, o paciente foi hospitalizado e foram encontrados os seguintes resultados laboratoriais (valores normais entre parênteses): ESR 8/30 mm, CRP 14 mg/l, hemoglobina 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gama-GT 26 U/l (4-18 U/l), ferro 184 µg/dl (60-150 µg/dl), ferritina 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), transferrina 179 mg/dl (200-360 mg/dl) e saturação da transferrina 73% (16-45%). O ultra-som duplex das veias das extremidades inferiores revelou uma trombose parcial da veia superficial esquerda. Para esclarecer melhor a origem da poliglobulinemia, foi realizada uma biopsia hepática que revelou alterações gordurosas e uma siderose parenquimatosa e mesenquimatosa discreta, mas não o quadro clássico de hemocromatose. Quantitativamente, contudo, o ferro do fígado foi altamente aumentado, a 1599 µg/g (<900 µg/g). A análise genética revelou uma mutação HLA-H Cyst-282→Tyr (HLA-H His 63 Asp wt/wt), o diagnóstico de hemocromatose familiar pôde então ser estabelecido e o MTX foi interrompido.

Três meses depois, o doente ainda se queixava de inchaço articular de PIPs e dores articulares nos pulsos, MCPs, tornozelos e MTPs, e foi iniciada a leflunomida (20 mg/dia) em combinação com rofecoxib. De interesse, as flebotomias recomendadas não tinham sido realizadas durante 3 meses. Subsequentemente, os resultados laboratoriais mostraram uma actividade inflamatória reduzida (ESR 9/29, CRP 6,5 mg/l), mas aumentando os parâmetros do metabolismo do ferro (ferro 173 µg/dl, ferritina 932 ng/ml, transferrina 168 mg/dl, saturação da transferrina 58%).

Nove meses depois, o doente voltou a queixar-se de dor e inchaço em PIPs, o MCP I direito e o pulso esquerdo. Duas semanas antes, ela tinha descontinuado a leflunomida devido a dores no peito. Os resultados laboratoriais mostraram um ligeiro aumento da actividade da doença (ESR 20/45, CRP 19 mg/l). Enquanto o valor do ferro tinha aumentado novamente, os níveis de ferritina continuaram a diminuir devido a flebotomias regulares. Como os sintomas clínicos ainda persistiam e a actividade da doença inflamatória tinha aumentado novamente, foi iniciada uma terapia de DMARD com etanercept, seguida por uma diminuição da actividade clínica e serológica da AR.

Este relatório descreve a co-incidência invulgar da osteoartrite de Heberden e Bouchard, AR e hemocromatose familiar numa paciente do sexo feminino de 49 anos num curto período de tempo. As articulações afectadas predominantemente pela AR são PIPs e PIPs, enquanto os locais de predilecção da osteoartrite dos dedos são DIPs (doença de Heberden) e PIPs (doença de Bouchard) . A aplicação dos respectivos critérios de classificação mostrou a presença de ambas as doenças no nosso paciente. A hemocromatose familiar como a doença hereditária recessiva autossómica mais comum, com uma prevalência de ∼1:400 na Europa, é frequentemente subestimada como causa de artropatias . É causada por uma mutação homocígea do gene HFE no cromossoma 6 .

Radiologicamente, os sinais típicos da osteoartrite de Heberden e Bouchard poderiam ser documentados no nosso paciente nas articulações DIP e PIP. Além disso, as erosões marginais nas PIP poderiam também ter sido um sinal inicial de AR. Ao avaliar a cintilografia óssea, foram observadas acumulações discretas de marcadores em algumas das articulações MCP/MTP, apoiando o diagnóstico de AR .

Os sintomas particulares são manifestações frequentes de hemocromatose hereditária (30% dos pacientes), constituindo por vezes até os primeiros sintomas da doença . Tipicamente, as articulações MCP II e III estão envolvidas radiologicamente, apresentando-se frequentemente como um quadro semelhante ao da osteoartrose . No nosso caso, estas alterações articulares não puderam ser vistas. Embora tenha havido relatos de pacientes em que a hemocromatose hereditária era mascarada de AR , no nosso paciente, estas duas entidades poderiam ser bem diferenciadas pelas seguintes razões: primeiro, a AR foi diagnosticada de acordo com os critérios estabelecidos; segundo, o desenvolvimento de valores laboratoriais patológicos do metabolismo do ferro ocorreu definitivamente após o diagnóstico de AR; terceiro, a AR como doença inflamatória crónica é normalmente caracterizada por uma anemia normocítica, normocrómica associada a uma redução da saturação sérica de ferro e da transferrina; em quarto lugar, os sintomas da AR melhoraram durante a terapia com corticosteróides e MTX e pioraram após a interrupção do MTX; e finalmente, embora a flebotomia como terapia para hemocromatose só tenha infelizmente começado 6 meses após o seu diagnóstico, não houve correlação entre o grau de sintomas articulares e a concentração de ferro e ferritina (ver Fig. 1). Assim, pode-se concluir que neste paciente a AR clinicamente activa (mais a osteoartrite de Heberden e Bouchard) foi associada à hemocromatose.

mutações do gene HFE foram descritas em pacientes com AR: a prevalência da mutação H63D mostrou-se significativamente mais elevada numa população de AR quando comparada com indivíduos saudáveis; a prevalência da mutação Cyst-282→Tyr, a encontrada no nosso paciente, no entanto, não foi aumentada nesta população .

Não obstante, a possibilidade de valores elevados de ferro terem modulado a actividade inflamatória da AR não pode ser excluída desde que estes valores não tenham sido reduzidos a um nível terapêutico (ferritina <50 ng/ml) . De acordo com esta hipótese, há muito que se sabe que os medicamentos modificadores da doença, tais como o MTX ou a ciclosporina, são capazes de aumentar os níveis de ferro sérico na artrite. O ferro, por sua vez, é conhecido por catalisar reacções radicais oxidativas com subsequente formação de radicais hidroxil e peroxidação lipídica, que ambos podem causar danos inflamatórios nos tecidos. Além disso, foi demonstrado que o ferro estimula a síntese de ADN de células sinoviais e apresenta um efeito aditivo na proliferação de células sinoviais, juntamente com citocinas como a interleucina-1β ou a TNF-α, sublinhando o papel do próprio ferro na modulação da actividade da doença da AR . A hipótese, portanto, seria que o tratamento da AR com MTX resultaria num aumento dos valores de ferro sérico que desmascarou uma hemocromatose subjacente até agora ‘latente’, e levou à sua manifestação (ver Fig. 2).

Em resumo, como o nosso caso parece ser o primeiro relatório sobre a co-incidência invulgar da osteoartrite de Heberden e Bouchard, AR e hemocromatose hereditária, recomendamos o rastreio de cada paciente com AR ou osteoartrite com níveis invulgarmente elevados de ferro, ferritina ou saturação de transferrina para a presença de hemocromatose familiar. A diferenciação entre AR e a artropatia por hemocromatose é essencial, uma vez que esta última não melhora quando se utilizam DMARD, mas sim pelo início rápido das flebotomias, e além disso requer aconselhamento genético da família do paciente. Além disso, um diagnóstico precoce de hemocromatose ofereceria a possibilidade de identificar pacientes em fases pré-cirróticas.