Os principais passos envolvidos na cascata metastática de uma célula cancerosa são:
- Divisão celular e crescimento dentro do tumor primário
- Invasão da borda do tumor primário (membrana do porão, ou BM) e do tecido que envolve o tumor pela célula
- Invasão do sistema circulatório: a célula entra na corrente sanguínea ou nos canais linfáticos.
- A célula tem de sobreviver ao trânsito para o novo ambiente, até que finalmente se prende na microvasculatura do local secundário.
- Extravasamento para um local distante : A célula invade então o BM do tecido alvo.
- Proliferação da célula cancerígena no sítio metastásico
- Formação de uma micrometástase dentro do sítio secundário
- Colonização progressiva, formando uma metástase com risco de vida
O potencial de metástase de uma célula tumoral depende do seu microambiente, ou “nicho” de interacções com factores locais que promovem o crescimento de células tumorais, sobrevivência, angiogénese, invasão e metástase.Isto é explicado pela hipótese de semente e solo.
Degradação da matriz extracelular no cancroEdit
A adesão, motilidade e proteólise localizada da matriz de células e células ECM são mediadas principalmente por metaloproteases de matriz (MMPs). A degradação da matriz extra-celular inicia o processo de metástase. A célula desenvolve estruturas chamadas invadopódios, que são altamente concentradas em várias proteases e têm um citoesqueleto actínico altamente dinâmico.
Mecanismos de acção da metaloprotease na motilidade celular envolvem:
- Clivagem proteolítica dos factores de crescimento, de modo que estão prontamente disponíveis para as células que não estão em contacto físico directo
- Degradação do ECM é facilitada por MMPs, de modo que as células podem mover-se através dos tecidos para o estroma próximo.
- Clivagem de receptor regulada para modular a sinalização migratória
A maioria destes processos requer um equilíbrio delicado entre as funções das metaloproteases matriciais (MMPs) ou das metaloproteases desintegradas (ADAMs) e os inibidores naturais de tecido das metaloproteases (TIMPs). A proteólise regulamentada é um mecanismo importante para manter a homeostase. Há um aumento da expressão de sistemas protease nas células cancerosas, para as equipar com as ferramentas necessárias para degradar a matriz extracelular e libertar factores de crescimento ou receptores transmembrana. A MMP-2 é upregulada no osso, e são observados níveis aumentados de MMP-1 e MMP-19 no cérebro. Isto, por sua vez, upregula as vias de sinalização necessárias para proporcionar maior adesão celular, motilidade celular, migração celular, invasão, proliferação e sobrevivência celular.
Componentes de matriz extracelularEditar
interacções tumor-células de ECM desempenham um papel crítico em cada um dos eventos da cascata metastática. As interacções das células cancerosas da mama com integrinas, fibronectina, lamininas, colágenos, hialuronan e proteoglicanos podem contribuir para o processo metastático. Algumas destas proteínas são aqui discutidas em relação à metástase do cancro da mama.
Fibrinogen-IntegrinEdit
Fibronectina é uma glicoproteína extracelular que se pode ligar a integrinas e outros componentes ECM como colagénio, fibrina e proteoglicanos com sulfato de heparano (HSPGs). Várias integrinas diferentes ligam-se à fibronectina. As interacções fibronectina-integrina são importantes na migração de células tumorais, invasão, metástase e proliferação celular através da sinalização através de integrinas. A adesão das células tumorais mediada pela integrina às proteínas ECM pode desencadear a transdução de sinal e causar upregulação da expressão genética, aumento da fosforilização da tirosina da cinase de adesão focal, e activação e translocação nuclear de kinases de proteína activada por mitogen (MAP).
HeparanaseEdit
Heparanase clareia cadeias de sulfato de heparina de HSPGs, que têm uma extensa rede com várias proteínas na superfície celular e ECM. A estrutura básica de HSPG consiste num núcleo proteico ao qual várias cadeias lineares de sulfato de heparina (HS) estão ligadas covalentemente a O; isto actua como um conjunto de diferentes proteínas ECM, incluindo fibronectina, lamininas, colágenos intersticiais, factores de crescimento ligados à heparina, quimiocinas e lipoproteínas. Os HSPGs são componentes proeminentes dos vasos sanguíneos. a HS estabiliza os factores de crescimento fibroblastos (FGF) e os factores de crescimento endotelial vascular (VEGF) e impede-os de inactivação. As cadeias HS funcionam como co-receptores de baixa afinidade que promovem a dimerização dos FGF, ajudam na sequestração dos factores de crescimento (FGM) e provocam a activação dos receptores de sinalização de tirosina cinase mesmo sob baixas concentrações circulantes de factores de crescimento. A heparanase expressa pelas células cancerosas participa na angiogénese e neovascularização, degradando o andaime polissacarídeo do BM endotelial, libertando assim factores de crescimento angiogénicos do ECM.
Tenascina-Edit
A proteína ECM tenascina-C (TNC) é regulada em alta no cancro da mama metastásico. O TNC é uma glicoproteína de matriz extracelular moduladora da aderência. É altamente expressa em estroma tumoral e estimula a proliferação de células tumorais. É feita a hipótese de que o TNC estimula a invasão via up-regulation da expressão da MMP-1 através da activação da via MAPK. A MMP-1 (colagenase intersticial) cliva o colagénio tipo I, II, III, VII e X. Portanto, a sobre-expressão da tenascina C pode alterar significativamente o colagénio no ECM e influenciar a migração das células tumorais nos tecidos cartilaginosos.
EndoglinEdit
Endoglin é uma glicoproteína homodimérica dissulfídica ligada à superfície celular que se liga a integrinas e outros ligandos RGD e é um co-receptor para TGF-beta. As células do tumor cerebro-metastático do peito expressam endoglina em grandes quantidades. Células sobre-expressoras de endóglifos desenvolvem grandes números de invadopódios; a endoglina está localizada nestas estruturas. A expressão de endóglifos em células tumorais contribui para a metástase ao upregular MMP-1 e MMP-19. A MMP-19 cliva componentes da lâmina basal, tais como colagénio tipo IV, laminina 5, nidogen (entactina) e outras proteínas ECM, tais como tenascina, agregador e fibronectina. Portanto, a sobreexpressão da endoglina altera o equilíbrio proteolítico das células para uma maior degradação da matriz e aumento das propriedades invasivas do cancro da mama.
Mecanismos nas metástases ósseasEditar
Os componentes primários da matriz extracelular e os receptores de superfície celular que ajudam na metástase são:
Sinalização de integração
Integrina αvβ3 (uma molécula de adesão de superfície celular) é importante para a fixação do tumor, comunicação célula a célula entre as células tumorais da mama e o ambiente no osso, reabsorção óssea osteoclasta e angiogénese. A adesão mediada por integração entre células cancerosas e osteoclastos em metástases ósseas induz a fosforilação de kinases extracelulares (ERK1/2) em osteoclastos, que por sua vez induz a diferenciação e sobrevivência dos osteoclastos.
Interacção células cancerígenas plaquetas sanguíneas
Células cefalorraquidianasetastáticas excretam ácido lisofosfatídico (LPA) que se liga aos receptores das células tumorais, induzindo a proliferação celular e libertação de citocinas (IL-6 e IL-8, potentes agentes reabsorventes ósseos) e estimulando a reabsorção óssea. Após as células cancerígenas da mama terem deixado o tumor primário, interagem com o microambiente ósseo e secretam factores osteolíticos capazes de formação de osteoclastos e reabsorção óssea. Para além das células tumorais da mama, as células do estroma residente também contribuem para a sobrevivência do tumor. Factores de crescimento como o factor de crescimento epidérmico (EGF), o factor de crescimento fibroblástico (FGF) e o factor de crescimento transformador beta (TGF-β) estão implicados no desenvolvimento e progressão do cancro da mama metastástico.
Matrix metalloproteinases (MMPs)
MMP-2 é a principal metaloprotease secretada pelas células cancerosas da mama ou induzida no estroma ósseo adjacente; desempenha um papel importante na degradação da matriz extracelular essencial para a metástase. As células tumorais utilizam MMP-2 segregada por fibroblastos de medula óssea (BMFs). A MMP-2 é armazenada numa conformação inactiva em associação com a superfície celular (ou matriz extracelular) de BMFs. A MMP-2 inactiva presente na superfície dos BMFs é deslocada por células cancerígenas da mama. As células cancerígenas podem então utilizar a proteinase para facilitar a invasão dos tecidos, o que requer a degradação do tecido conjuntivo associado às membranas do subsolo vascular e ao tecido conjuntivo intersticial. A MMP-2 é diferente das outras MMP, uma vez que a sua actividade é modulada por metaloproteases chamadas inibidor de metaloproteases (TIMP) e membrana tipo 1 MMP (Korhmann et at. 2009)
Mecanismo na metástase cerebralEditar
O cérebro é um órgão único para a metástase, uma vez que as células tumorais do peito têm de passar a barreira hemato-encefálica (BBB) para formar micrometástases.
CD44Edit
CD44 (uma glicoproteína transmembrana de superfície celular) é um receptor para ácido hialurónico, envolvido na adesão celular por ligação a componentes específicos da matriz extracelular. Um mecanismo proposto para a função do CD44 é regular a adesão das células cancerosas circulantes no cérebro ao endotélio no local secundário com a ajuda de um ligante de matriz hialurónica ou através das suas ligações citoplasmáticas às proteínas associadas à actina da família merlin/ezrin/radixin/moesin.
Sialil transferase (modificações da glicosilação de gangliosídeos)Editar
A sialilação da superfície celular foi implicada nas interacções célula a célula, e a sobre-expressão de uma sialiltransferase cerebral nas células cancerosas da mama é um mecanismo que realça o papel da glicosilação da superfície celular nas interacções metastáticas específicas dos órgãos. A metástase do cancro da mama no cérebro envolve mediadores da extravasação através de capilares não-fenestrados, complementados por intensificadores específicos de BBB-crossing e colonização cerebral.
Hipótese de semente e soloEditar
A hipótese “semente e solo” afirma que órgãos específicos abrigam metástases de um tipo de cancro estimulando melhor o seu crescimento do que outros tipos de cancro. Esta interacção é dinâmica e recíproca, uma vez que as células cancerígenas modificam o ambiente que encontram. Embolia tumoral = semente e órgão alvo = solo.