FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Dutasterida inibe a conversão de testosterona em DHT. O DHT é o androgénio principal responsável pelo desenvolvimento inicial e subsequente alargamento da glândula prostática. A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5 alfa redutase, que existe como 2 isoformas, tipo 1 e tipo 2. A isoenzima tipo 2 é principalmente activa nos tecidos reprodutivos, enquanto a isoenzima tipo 1 é também responsável pela conversão da testosterona na pele e no fígado.
Dutasterida é um inibidor competitivo e específico das isoenzimas alfa redutase tipo 1 e tipo 2 5, com as quais forma um complexo enzimático estável. A dissociação deste complexo tem sido avaliada em condições in vitro e in vivo e é extremamente lenta. A dutasterida não se liga ao receptor androgénio humano.
Farmacodinâmica
Efeito em 5 alfa-dihidrotestosterona e Testosterona
O efeito máximo das doses diárias de dutasterida na redução da DHT é dependente da dose e é observado dentro de 1 a 2 semanas. Após 1 e 2 semanas de dose diária com dutasterida 0,5 mg, as concentrações medianas de DHT foram reduzidas em 85% e 90%, respectivamente. Em doentes com BPH tratados com dutasterida 0,5 mg/dia durante 4 anos, a diminuição mediana da DHT sérica foi de 94% a 1 ano, 93% a 2 anos, e 95% tanto a 3 como a 4 anos. O aumento mediano da testosterona sérica foi de 19% tanto a 1 como a 2 anos, 26% a 3 anos, e 22% a 4 anos, mas a média e os níveis medianos permaneceram dentro do intervalo fisiológico.
Em doentes com HBP tratados com 5 mg/dia de dutasterida ou placebo durante até 12 semanas antes da ressecção transuretral da próstata, as concentrações médias de DHT no tecido prostático eram significativamente mais baixas no grupo da dutasterida em comparação com placebo (784 e 5.793 pg/g, respectivamente, P <0,001). As concentrações médias de testosterona no tecido prostático foram significativamente mais elevadas no grupo dutasterida em comparação com placebo (2.073 e 93 pg/g, respectivamente, P <0,001).
Homens adultos com deficiência de tipo 2 5 alfa redutase geneticamente herdada também diminuíram os níveis de DHT. Estes 5 machos com deficiência de alfa-reductase têm uma pequena glândula prostática ao longo da vida e não desenvolvem BPH. Com excepção dos defeitos urogenitais associados presentes no nascimento, não foram observadas outras anomalias clínicas relacionadas com a deficiência de 5 alfa redutase nestes indivíduos.
Efeitos sobre outras hormonas
Em voluntários saudáveis, 52 semanas de tratamento com dutasterida 0.5 mg/dia (n = 26) resultou em nenhuma alteração clinicamente significativa em comparação com placebo (n = 23) na globulina de ligação à hormona sexual, estradiol, hormona luteinizante, hormona estimulante do folículo, tiroxina (T4 livre), e desidroepiandrosterona. Estatisticamente significativos, foram observados aumentos médios ajustados à baselina em comparação com placebo para a testosterona total às 8 semanas (97,1 ng/dL, P <0,003) e hormona estimulante da tiróide às 52 semanas (0,4 mcIU/mL, P <0,05). As alterações percentuais médias em relação à linha de base dentro do grupo dutasterida foram de 17,9% para a testosterona às 8 semanas e 12,4% para a hormona estimulante da tiróide às 52 semanas. Após parar a dutasterida durante 24 semanas, os níveis médios de testosterona e da hormona estimulante da tiróide tinham voltado à linha de base no grupo de indivíduos com dados disponíveis na visita. Em indivíduos com BPH tratados com dutasterida num grande ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, houve um aumento médio percentual na hormona luteinizante de 12% aos 6 meses e 19% tanto aos 12 como aos 24 meses.
Outros efeitos
P>Plasma lipid panel e densidade mineral óssea foram avaliados após 52 semanas de dutasterida 0,5 mg uma vez por dia em voluntários saudáveis. Não houve alteração na densidade mineral óssea medida pela absorção de raios X de dupla energia em comparação com placebo ou linha de base. Além disso, o perfil lipídico plasmático (ou seja, colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade, triglicéridos) não foi afectado pela dutasterida. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nas respostas hormonais adrenais à estimulação da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) numa população subestabelecida (n = 13) do ensaio de 1 ano de voluntariado saudável.
Farmacocinética
Absorção
Dose única de 0,5-mg de uma cápsula de gelatina mole, o tempo para o pico das concentrações séricas (Tmax) de dutasterida ocorre dentro de 2 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta em 5 sujeitos saudáveis é de aproximadamente 60% (intervalo: 40% a 94%). Quando o medicamento é administrado com alimentos, as concentrações máximas de soro foram reduzidas em 10% a 15%. Esta redução não tem qualquer significado clínico.
Distribuição
Dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 L). A dutasterida está altamente ligada à albumina plasmática (99,0%) e à glicoproteína ácida alfa-1 (96,6%).
Num ensaio de indivíduos saudáveis (n = 26) que receberam dutasterida 0,5 mg/dia durante 12 meses, as concentrações de sémen dutasterida foram em média de 3,4 ng/mL (intervalo: 0,4 a 14 ng/mL) aos 12 meses e, à semelhança do soro, atingiram concentrações em estado estável aos 6 meses. Em média, aos 12 meses, 11,5% das concentrações de soro de dutasterida divididas em sémen.
Metabolismo e Eliminação
Dutasterida é extensivamente metabolizada em humanos. Estudos in vitro mostraram que a dutasterida é metabolizada pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP3A5. Estas duas isoenzimas produziram os metabolitos 4′-hidroxidutasterida, 6′-hidroxidutasterida, e 6,4′-dihidroxidutasterida. Além disso, o metabolito de 15-hidroxidutasterida foi formado por CYP3A4. A dutasterida não é metabolizada in vitro pelo citocromo humano P450 isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP2E1. No soro humano, após doseamento a estado estável, foram detectados 3 metabolitos principais (4′-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida, e 6-hidroxidutasterida), e 2 metabolitos menores (6,4′-dihidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme avaliados pela resposta espectroscópica de massa. Não é conhecida a estereoquímica absoluta das adições de hidroxil nas posições 6 e 15. In vitro, os metabolitos 4′-hydroxydutasteride e 1,2-dihydrodutasteride são muito menos potentes do que a dutasteride contra ambas as isoformas de 5 alfa redutase humana. A actividade da 6β-hydroxydutasteride é comparável à da dutasteride.
p>Dutasteride e os seus metabolitos foram excretados principalmente nas fezes. Como percentagem da dose, houve aproximadamente 5% de dutasterida inalterada (~1% a ~15%) e 40% como metabolitos relacionados com a dutasterida (~2% a ~90%). Apenas foram encontradas quantidades vestigiais de dutasterida inalterada na urina (<1%). Portanto, em média, a dose não contabilizada é de aproximadamente 55% (intervalo: 5% a 97%).
A semi-vida de eliminação terminal da dutasterida é de aproximadamente 5 semanas em estado estacionário. A concentração média de dutasterida em estado estacionário foi de 40 ng/mL após 0,5 mg/dia durante 1 ano. Após a dosagem diária, as concentrações de soro de dutasterida atingem 65% da concentração em estado estacionário após 1 mês e aproximadamente 90% após 3 meses. Devido à longa semi-vida da dutasterida, as concentrações de soro permanecem detectáveis (superiores a 0,1 ng/mL) até 4 a 6 meses após a interrupção do tratamento.
Populações específicas
Pacientes pediátricos
Farmacocinética de dutasterida não foi investigada em indivíduos com menos de 18 anos.
Pacientes geriátricos
Não é necessário ajuste de dose nos idosos. A farmacocinética e a farmacodinâmica da dutasterida foram avaliadas em 36 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades compreendidas entre 24 e 87 anos, após a administração de uma única dose de 5-mg de dutasterida. Neste ensaio de dose única, a meia-vida da dutasterida aumentou com a idade (aproximadamente 170 horas em homens de 20 a 49 anos, aproximadamente 260 horas em homens de 50 a 69 anos, e aproximadamente 300 horas em homens com mais de 70 anos). Dos 2.167 homens tratados com dutasterida nos 3 ensaios cruciais, 60% tinham 65 anos ou mais e 15% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.
Pacientes Masculinos e Femininos
p>AVODART está contra-indicada na gravidez e não está indicada para utilização em mulheres . A farmacocinética da dutasterida nas mulheres não foi estudada.
Grupos Raciais e Étnicos
O efeito da raça na farmacocinética da dutasterida não foi estudado.
Patientes com Deficiência Renal
O efeito da deficiência renal na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Contudo, menos de 0,1% de uma dose constante de 0,5-mg de dutasterida é recuperada na urina humana, pelo que não se prevê qualquer ajuste na dosagem para doentes com insuficiência renal.
Patientes com insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Como a dutasterida é amplamente metabolizada, a exposição poderia ser maior em doentes com incapacidade hepática.
Estudos de interacção com dutasterida
Inibidores de Citocromo P450
Não foram realizados ensaios clínicos de interacção medicamentosa para avaliar o impacto dos inibidores da enzima CYP3A na farmacocinética da dutasterida. Contudo, com base em dados in vitro, as concentrações sanguíneas de dutasterida podem aumentar na presença de inibidores de CYP3A4/5 tais como ritonavir, cetoconazol, verapamil, diltiazem, cimetidina, troleandomicina, e ciprofloxacina.
Dutasterida não inibe o metabolismo in vitro dos substratos modelo para o citocromo P450 isoenzimas humanas principais (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4) a uma concentração de 1,000 ng/mL, 25 vezes superior às concentrações de soro em estado estacionário nos humanos.
Antagonistas alfa-adrenérgicos
Numa única sequência, ensaio cruzado em voluntários saudáveis, a administração de tamsulosina ou terazosina em combinação com AVODART não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética de estado estacionário dos antagonistas alfa-adrenérgicos. Embora o efeito da administração de tamsulosina ou terazosina nos parâmetros farmacocinéticos de dutasterida não tenha sido avaliado, a mudança percentual nas concentrações de DHT foi semelhante apenas para AVODART, em comparação com o tratamento combinado.
Antagonistas do canal de cálcio
Numa análise farmacocinética populacional, notou-se uma diminuição da depuração da dutasterida quando coadministrada com os inibidores CYP3A4 verapamil (-37%, n = 6) e diltiazem (-44%, n = 5). Em contraste, não foi observada qualquer diminuição na depuração quando a amlodipina, outro antagonista do canal de cálcio que não é um inibidor de CYP3A4, foi coadministrada com dutasterida (+7%, n = 4).
A diminuição da depuração e subsequente aumento da exposição à dutasterida na presença de verapamil e diltiazem não é considerada clinicamente significativa. Não é recomendado nenhum ajuste da dose.
Cholestyramine
Administração de uma única dose de 5-mg de AVODART seguida 1 hora depois por 12 g de colestiramina não afectou a biodisponibilidade relativa da dutasterida em 12 voluntários normais.
Digoxina
Num ensaio de 20 voluntários saudáveis, AVODART não alterou a farmacocinética estável da digoxina quando administrada concomitantemente numa dose de 0,5 mg/dia durante 3 semanas.
Warfarina
Num ensaio de 23 voluntários saudáveis, 3 semanas de tratamento com AVODART 0.5 mg/dia não alteraram a farmacocinética de estado estável dos isómeros S-ou R-warfarin ou alteraram o efeito da warfarina no tempo de protrombina quando administrada com warfarin.
Outra Terapia Concomitante
Embora não tenham sido realizados ensaios de interacção específica com outros compostos, aproximadamente 90% dos sujeitos nos 3 ensaios aleatórios, duplo-cegos, placebo-controlados de segurança e eficácia que receberam AVODART estavam a tomar outros medicamentos concomitantemente. Nenhuma interacção adversa clinicamente significativa podia ser atribuída à combinação de AVODART e terapia concorrente quando AVODART foi coadministrado com anti-hiperlipidemias, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio, corticosteróides, diuréticos, anti-inflamatórios não esteróides (AINE), inibidores da fosfodiesterase tipo V, e antibióticos de quinolonas.
Animal Toxicologia E/Or Farmacologia
Estudos de Toxicologia do Sistema Nervoso Central
Em ratos e cães, a administração oral repetida de dutasterida resultou em alguns animais mostrando sinais de toxicidade não específica, reversível, mediada centralmente, sem alterações histopatológicas associadas às exposições 425 e 315 vezes a exposição clínica esperada (do fármaco parental), respectivamente.
Rabbit Absorção cutânea
Num estudo farmacocinético cutâneo de coelhos, a absorção cutânea de dutasterida em CAPMUL (oleato de glicerilo) em coelhos resultou em concentrações séricas de 2,7 a 40,5 mcg/h/mL para doses de 1 a 20 mg/mL, respectivamente, ou 56% a 100% de dutasterida aplicada a ser absorvida em condições ocluídas e prolongadas. As cápsulas de gelatina mole AVODART administradas oralmente contêm 0,5 mg de dutasterida dissolvida numa mistura de mono-di-glicéridos de ácido caprílico/caprico e hidroxitolueno butilado. A dutasterida em água foi minimamente absorvida em coelhos (2,000 mg/kg).
Estudos Clínicos
Monoterapia
AVODART 0,5 mg/dia (n = 2,167) ou placebo (n = 2,158) foi avaliada em sujeitos masculinos com BPH em três ensaios multicêntricos de 2 anos, controlados por placebo, duplo-cegos, cada um com extensões de 2 anos de rótulo aberto (n = 2,340). Mais de 90% da população do ensaio era branca. Os sujeitos tinham pelo menos 50 anos de idade com um soro PSA ≥1.5 ng/mL e <10 ng/mL e BPH diagnosticados por historial médico e exame físico, incluindo aumento da próstata (≥30 cc) e sintomas de BPH moderada a grave de acordo com o Índice de Sintomas da Associação Urológica Americana (AUA-SI). A maioria dos 4.325 sujeitos designados aleatoriamente para receber dutasterida ou placebo completaram 2 anos de tratamento duplo-cego (70% e 67%, respectivamente). A maioria dos 2.340 sujeitos nas extensões do ensaio completou 2 anos adicionais de tratamento com rótulo aberto (71%).
Efeitos nos resultados dos sintomas
Sintomas foram quantificados utilizando o AUA-SI, um questionário que avalia os sintomas urinários (esvaziamento incompleto, frequência, intermitência, urgência, fluxo fraco, esforço, e noctúria) através da classificação numa escala de 0 a 5 para uma pontuação total possível de 35, com pontuações numéricas totais de sintomas mais elevadas representando uma maior gravidade dos sintomas. A pontuação de base AUA-SI nos 3 ensaios foi de aproximadamente 17 unidades em ambos os grupos de tratamento.
Subjectos que receberam dutasterida obtiveram uma melhoria estatisticamente significativa nos sintomas versus placebo no Mês 3 em 1 ensaio e no Mês 12 nos outros 2 ensaios cruciais. No Mês 12, o decréscimo médio a partir da linha de base nos resultados totais de sintomas da AUA-SI nos 3 ensaios conjuntos foi de -3,3 unidades para dutasterida e -2,0 unidades para placebo com uma diferença média entre os 2 grupos de tratamento de -1,3 (intervalo: -1,1 a -1,5 unidades em cada um dos 3 ensaios, P <0,001) e foi consistente nos 3 ensaios. No Mês 24, a diminuição média a partir da linha de base foi de -3,8 unidades para dutasterida e -1,7 unidades para placebo com uma diferença média de -2,1 (intervalo: -1,9 a -2,2 unidades em cada uma das 3 experiências, P <0,001). Ver Figura 1. A melhoria dos sintomas de BPH observada durante os primeiros 2 anos de tratamento duplo-cego foi mantida durante mais 2 anos de ensaios de extensão de rótulo aberto.
Estes ensaios foram concebidos prospectivamente para avaliar os efeitos nos sintomas com base no tamanho da próstata na linha de base. Em homens com volumes de próstata ≥40 cc, a diminuição média foi de -3,8 unidades para dutasterida e -1,6 unidades para placebo, com uma diferença média entre os 2 grupos de tratamento de -2,2 no Mês 24. Em homens com volumes de próstata <40 cc, o decréscimo médio foi de -3,7 unidades para dutasterida e -2,2 unidades para placebo, com uma diferença média entre os 2 grupos de tratamento de -1,5 no Mês 24.
Figure 1: AUA-SI Scorea Change from Baseline (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
>p>
a pontuação AUA-SI varia de 0 a 35.
Efeito sobre a Retenção Urinária Aguda e a Necessidade de Cirurgia Relacionada com BPH
A eficácia também foi avaliada após 2 anos de tratamento pela incidência de AUR que requer cateterização e intervenção cirúrgica urológica relacionada com BPH. Em comparação com placebo, AVODART foi associado a uma incidência estatisticamente significativamente menor de AUR (1,8% para AVODART versus 4,2% para placebo, P <0.001; 57% de redução do risco, ) e com uma incidência estatisticamente significativamente menor de cirurgia (2,2% para AVODART versus 4,1% para placebo, P <0,001; 48% de redução do risco, ). Ver Figuras 2 e 3.
Figure 2: Percentagem de Sujeitos que Desenvolvem Retenção Urinária Aguda durante um Período de 24 Meses (Randomizado, Duplo-cego, Placebo-Controlado Ensaios Agrupados)
br>
Figure 3: Percentagem de Sujeitos com Cirurgia para Hiperplasia Prostática Benigna durante um período de 24 meses (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
br>
Efeito sobre o volume da próstata
Foi necessário um volume de próstata de pelo menos 30 cc medido por ultra-som transrectal para a entrada no ensaio. O volume médio da próstata à entrada do ensaio foi de aproximadamente 54 cc.
Diferenças estatisticamente significativas (AVODART versus placebo) foram observadas na primeira medição do volume da próstata pós-tratamento em cada ensaio (Mês 1, Mês 3, ou Mês 6) e continuaram até ao Mês 24. No Mês 12, a variação média percentual do volume da próstata nos 3 ensaios conjuntos foi de -24,7% para a dutasterida e -3,4% para o placebo; a diferença média (dutasterida menos placebo) foi de -21,3% (intervalo: -21,0% a -21,6% em cada um dos 3 ensaios, P <0,001). No Mês 24, a variação média percentual do volume da próstata nos 3 ensaios agrupados foi de -26,7% para dutasterida e -2,2% para placebo com uma diferença média de -24,5% (intervalo: -24,0% a -25,1% em cada um dos 3 ensaios, P <0,001). Ver Figura 4. A redução do volume da próstata observada durante os 2 primeiros anos de tratamento duplo-cego foi mantida durante mais 2 anos de ensaios de extensão do rótulo aberto.
Figure 4: Variação percentual do volume da próstata a partir da linha de base (Randomizado, Duplo-cego, ensaios agrupados com Placebo-Controlado)
br>Effect On Maximum Urine Flow Rate
A média do pico de fluxo de urina (Qmax) de ≤15 mL/sec foi necessária para a entrada do ensaio. Qmax foi aproximadamente 10 mL/sec na linha de base ao longo dos 3 ensaios centrais.
Diferenças entre os 2 grupos foram estatisticamente significativas da linha de base no Mês 3 em todos os 3 ensaios e foram mantidas até ao Mês 12. No Mês 12, o aumento médio em Qmax nos 3 ensaios agrupados foi de 1,6 mL/seg para AVODART e 0,7 mL/seg para placebo; a diferença média (dutasterida menos placebo) foi de 0,8 mL/seg (intervalo: 0,7 a 1,0 mL/seg em cada uma das 3 experiências, P <0,001). No mês 24, o aumento médio em Qmax foi de 1,8 mL/seg para dutasterida e 0,7 mL/seg para placebo, com uma diferença média de 1,1 mL/seg (intervalo: 1,0 a 1,2 mL/seg em cada uma das 3 experiências, P <0,001). Ver Figura 5. O aumento do fluxo máximo de urina observado durante os primeiros 2 anos de tratamento duplo-cego foi mantido durante mais 2 anos de ensaios de extensão de rótulo aberto.
Figure 5: Qmax Alteração da linha de base (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
br>Summary Of Clinical Trials
Dados de 3 ensaios de eficácia grandes e bem controlados demonstram que o tratamento com AVODART (0.5 mg uma vez por dia) reduz o risco de intervenção cirúrgica relacionada com AUR e BPH em relação ao placebo, melhora os sintomas relacionados com BPH, diminui o volume da próstata, e aumenta as taxas máximas de fluxo urinário. Estes dados sugerem que AVODART detém o processo da doença de BPH em homens com próstata aumentada.
Combinação com terapia com bloqueador alfa (CombAT)
A eficácia da terapia combinada (AVODART 0.5 mg/dia mais tamsulosina 0,4 mg/dia, n = 1.610) foi comparada apenas com AVODART (n = 1.623) ou apenas com tamsulosina (n = 1.611) num ensaio multicêntrico de 4 anos, aleatorizado e duplo-cego. Os critérios de entrada no ensaio foram semelhantes aos ensaios de eficácia monoterapêutica duplo-cegos controlados por placebo descritos na Secção 14.1. Oitenta e oito por cento (88%) da população do ensaio inscrito era branca. Aproximadamente 52% dos participantes tiveram exposição prévia a 5 tratamentos antagonistas de “inibidor ou antagonista alfa-adrenérgico” de 5 alfa redutase. Dos 4.844 sujeitos afectados aleatoriamente para receber tratamento, 69% dos sujeitos no grupo combinado, 67% no grupo que recebeu AVODART, e 61% no grupo da tamsulosina completaram 4 anos de tratamento duplo-cego.
Efeito sobre a pontuação do sintoma
Sintomas foram quantificados usando as primeiras 7 perguntas da pontuação do Sintoma Internacional da Próstata (IPSS) (idêntico ao AUA-SI). A pontuação de base foi de aproximadamente 16,4 unidades para cada grupo de tratamento. A terapia combinada foi estatisticamente superior a cada um dos tratamentos de monoterapia na diminuição da pontuação dos sintomas no Mês 24, o ponto de tempo primário para este ponto final. No Mês 24, as mudanças médias em relação à linha de base (±SD) na pontuação total de sintomas IPSS foram -6,2 (±7,14) para combinação, -4,9 (±6,81) para AVODART, e -4,3 (±7).01) para a tamsulosina, com uma diferença média entre combinação e AVODART de -1,3 unidades (P <0,001; ), e entre combinação e tamsulosina de -1,8 unidades (P <0,001; ). Uma diferença significativa foi observada até ao Mês 9 e continuou até ao Mês 48. No Mês 48 as mudanças médias em relação à linha de base (±SD) nos escores totais de sintomas IPSS foram -6,3 (±7,40) para combinação, -5,3 (±7,14) para AVODART, e -3,8 (±7.74) para a tamsulosina, com uma diferença média entre combinação e AVODART de -0,96 unidades (P <0,001; ), e entre combinação e tamsulosina de -2,5 unidades (P <0,001; ). Ver Figura 6.
Figure 6: Mudança Internacional de Pontuação do Sintoma da Próstata a partir da Linha de Base durante um Período de 48 Meses (Randomizado, Duplo-cego, Prova de Grupo Paralelo )
br>
Efeito na Retenção Urinária Aguda ou A Necessidade de Cirurgia Relacionada com a HBP
Após 4 anos de tratamento, a terapia combinada com AVODART e tamsulosina não proporcionou benefício sobre a monoterapia com AVODART na redução da incidência de cirurgia relacionada com AUR ou HBP.
Efeito na taxa de fluxo máximo de urina
O Qmax de base foi aproximadamente 10,7 mL/seg. para cada grupo de tratamento. A terapia combinada foi estatisticamente superior a cada um dos tratamentos de monoterapia em Qmax crescente no Mês 24, o ponto primário de tempo para este ponto final. No Mês 24, os aumentos médios a partir da linha de base (±SD) em Qmax foram de 2,4 (±5,26) mL/seg para combinação, 1,9 (±5,10) mL/seg para AVODART, e 0,9 (±4).57) mL/seg para a tamsulosina, com uma diferença média entre combinação e AVODART de 0,5 mL/seg (P = 0,003; ), e entre combinação e tamsulosina de 1,5 mL/seg (P <0,001; ). Esta diferença foi observada pelo Mês 6 e continuou até ao Mês 24. Ver Figura 7.
A melhoria adicional em Qmax da terapia de combinação sobre a monoterapia com AVODART já não era estatisticamente significativa no Mês 48.
Figure 7: Mudança de Qmax da linha de base durante um período de 24 meses (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial )
>p>>
Mudança de Qmax da linha de base durante um período de 24 meses (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial ) – Ilustraçãobr>Efeito sobre o volume da próstata
O volume médio da próstata à entrada do ensaio foi de aproximadamente 55 cc. No Mês 24, o principal ponto de tempo para este ponto final, as mudanças médias percentuais em relação à linha de base (±SD) no volume da próstata foram -26,9% (±22,57) para terapia combinada, -28,0% (±24,88) para AVODART, e 0% (±31).14) para a tamsulosina, com uma diferença média entre combinação e AVODART de 1,1% (P = NS; ), e entre combinação e tamsulosina de -26,9% (P <0,001; ). Alterações semelhantes foram observadas no Mês 48: -27,3% (±24,91) para terapia combinada, -28,0% (±25,74) para AVODART, e +4,6% (±35,45) para tamsulosina.