Abstract
A progressão precoce da doença (POD) dentro de dois anos a partir do diagnóstico está ligada a uma sobrevivência global (OS) fraca no linfoma folicular, mas o seu papel prognóstico é menos claro na zona marginal extranodal B-linfoma celular (EMZL). Procurámos identificar factores prognósticos associados ao POD precoce e determinar se está associado ao SO inferior. Analisámos o impacto da POD precoce no conjunto de dados do ensaio clínico IELSG19 (conjunto de treino de 401 pacientes aleatoriamente atribuídos a clorambucil ou rituximbucil ou chlorambucil plus rituximab). A reprodutibilidade foi examinada num conjunto de validação de 287 pacientes que receberam tratamento sistémico. Em ambos os conjuntos, excluímos da análise os pacientes que, no prazo de 24 meses após o início do tratamento, morreram sem progressão ou foram perdidos para acompanhamento sem progressão prévia. O OS foi calculado a partir da progressão em pacientes com POD precoce e a partir de 24 meses após o início do tratamento naqueles sem (grupo de referência). A DOP precoce foi observada em 69 dos 384 (18%) pacientes avaliados do estudo IELSG19. Os doentes com MALT-IPI de alto risco tinham mais probabilidades de ter uma COD precoce (p=0,006). A taxa de OS a 10 anos foi de 64% no grupo POD inicial e 85% no grupo de referência (HR= 2,42, 95%CI, 1,35-4,34; log-rank P=0,002). Este impacto prognóstico foi confirmado no conjunto de validação, no qual a DOP precoce foi observada em 64 dos 224 (29%) pacientes avaliáveis com uma taxa de SO a 10 anos de 48% no grupo DOP precoce e 71% no grupo de referência (HR= 2,15, 95%CI, 1,19-3,90; log-rank P=0,009). Em pacientes com EMZL que receberam tratamento sistémico na linha da frente, a POD precoce está associada a uma sobrevivência mais fraca e pode representar um desfecho útil em futuros ensaios clínicos prospectivos.
Introdução
Linfomas de zona marginal (MZL) compreendem três entidades de doença separadas, que têm características epidemiológicas, moleculares e clínicas individuais. O linfoma extranodal de zona marginal (EMZL), também conhecido como linfoma de tecido linfóide associado à mucosa (MALT), é o subtipo mais comum de MZL, representando aproximadamente 50 a 70% de MZL e 5% a 8% de todos os linfomas de células B.1-3 O EMZL pode envolver praticamente qualquer tecido, mas na maioria das vezes afecta órgãos que normalmente são desprovidos de linfócitos, onde surge de populações linfóides associadas a processos inflamatórios crónicos de origem infecciosa ou auto-imune.4 A apresentação clínica é muito heterogénea e os doentes EMZL são geridos com uma variedade de tratamentos. O curso natural é geralmente indolente, particularmente em pacientes com linfomas gástricos, e a terapia agressiva raramente é necessária.1,3,5 Os resultados podem, contudo, diferir dependendo do órgão envolvido.2,6 Propusemos recentemente um modelo de prognóstico, o MALT-lymphoma International Prognostic Index (MALT-IPI), que se baseia na idade, estádio da doença e concentração de desidrogenase láctica (LDH) no momento do diagnóstico. O MALT-IPI discriminou entre pacientes com diferentes sobrevida sem progressão (PFS) e sobrevida global (OS), e manteve a sua utilidade prognóstica tanto nos linfomas MALT gástricos como não gástricos.7 Neste contexto, a identificação da minoria de pacientes com sobrevivência mais curta pode tornar-se importante, especialmente na perspectiva da medicina personalizada, e pode constituir a base para adaptar as abordagens terapêuticas.
No linfoma folicular a progressão precoce da doença (POD), nomeadamente, no prazo de 24 meses após o diagnóstico, foi relatado que está associado a maus resultados.8 Actualmente, o significado clínico da DOP precoce em EMZL é incerto, e o impacto da DOP precoce na sobrevivência subsequente ainda não foi devidamente explorado.
O presente estudo visou compreender se o tempo para a progressão após a terapia sistémica de primeira linha pode ser um factor que afecta os resultados da sobrevivência em EMZL. Analisámos dados do ensaio clínico do Grupo Internacional de Estudo do Linfoma Extranodal 19 (IELSG-19) para determinar se a DOP precoce é preditiva de SO inferior nesta doença, e depois validámos os nossos resultados numa coorte independente.
Tabela 1.As características dos pacientes nos conjuntos de validação e teste.
Métodos
Patientes
Detalhes relativos ao ensaio IELSG-19 fase III aleatório (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 00210353) foram publicados noutro local.6,9 Todos os pacientes deram o seu consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional ou comité de ética de cada instituição envolvida. Este ensaio comparou o clorambucil sozinho com o rituximab sozinho e com a combinação de rituximab e clorambucil como terapia de linha de frente em doentes EMZL, tendo a sobrevivência livre de eventos como ponto final primário.6
Early POD foi definido como no estudo do linfoma folicular de Casulo et al.8 Os pacientes inscritos no estudo IELSG-19 foram divididos em dois grupos: um grupo formado por pacientes com COD precoce, ou seja, progressão no prazo de 24 meses a partir do início do tratamento de primeira linha, e um grupo de referência, constituído por pacientes sem COD precoce. Um conjunto de validação independente, compreendendo apenas pacientes que receberam tratamento sistémico de primeira linha (quimioterapia, imunoterapia ou ambos), foi derivado da coorte de validação do estudo MALT-IPI, que incluiu pacientes de diferentes fontes (as bases de dados do estudo multicêntrico IELSG-1 e de um inquérito retrospectivo realizado no Instituto de Oncologia do Sul da Suíça, e na Divisão de Hematologia da Universidade do Piemonte Oriental, em Novara, Itália, e uma coorte de pacientes diagnosticados na Universidade de Medicina de Viena, Áustria) cujos pormenores também foram publicados noutros locais.7
Métodos estatísticos
Análise primária de S.O. a partir de eventos de definição de risco foi realizada nos conjuntos de teste e validação, iniciando-se a observação para o grupo com POD precoce a partir do momento em que a progressão ocorreu, e para o grupo de referência a partir de 24 meses após o início da terapia da linha da frente.
Análise estatística foi realizada utilizando o pacote de software Stata/SE 11.0 (StataCorpLP, College Station, TX, EUA). A mediana do seguimento foi calculada como o tempo médio até à censura ou morte usando o método inverso de Kaplan-Meier.10 As probabilidades de sobrevivência foram calculadas usando tabelas de vida e as curvas de sobrevivência foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier; as diferenças entre grupos de pacientes foram avaliadas usando o teste log-rank.11 Os intervalos de confiança exactos binomiais de 95% (95% CI) foram calculados com base em proporções. O teste c2 ou o teste exacto de Fisher foi utilizado como apropriado para comparar proporções. Os rácios de risco (HR) e os seus intervalos de confiança de 95% (95% CI) foram estimados utilizando um modelo de risco proporcional Cox. A análise multivariável dos factores de prognóstico clínico (incluindo os escores de prognóstico internacionais, IPI12 e MALT-IPI7) para OS foi realizada por regressão de Cox13 com selecção regressiva passo-a-passo. Para identificar os factores associados à POD precoce, a regressão logística foi também realizada com selecção regressiva por etapas. Os valores P<0,05 (teste em duas faces) foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados
Conjunto de teste
A população analisada consistiu em 401 pacientes inscritos no estudo IELSG-19, 131 tratados com chlorambucil, 132 com chlorambucil e rituximab e 138 com rituximab; as suas principais características clínicas estão resumidas na Tabela 1. As curvas de perigo estimadas mostraram que o pico de risco de progressão ocorreu nos primeiros 24 meses após o diagnóstico (Figura 1A). Entre estes 401 pacientes, 69 (17%) tiveram POD precoce, recaindo dentro de 24 meses após o início do tratamento. Dos restantes 332 pacientes, 315 (79%) não tiveram qualquer recidiva ou morte durante os primeiros 24 meses e formam o grupo de referência. Foram observadas recidivas mais tarde em 64 (20%) doentes do grupo de referência. Nove pacientes foram perdidos para acompanhamento e oito pacientes morreram sem POD dentro de 24 meses após o início do tratamento (Figura 2, painel esquerdo).
A idade média dos 69 pacientes com POD precoce foi de 62 anos (intervalo: 31 a 81 anos), 32 (46%) pacientes eram do sexo masculino e 26 pacientes (38%) tinham uma localização gástrica primária (Tabela 2).
A POD oral foi mais frequente em doentes com estatuto de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental >1 (P=0,042) e soro elevado LDH (P=0,002). Os doentes com POD precoce tinham mais probabilidades de ter resultados de alto risco MALTIPI (P=0,005) e IPI de alto risco (P=0,013) do que o grupo de referência. Em contraste, soro elevado β2- nível de microglobulina, fase avançada da doença (III-IV vs. I-II), múltiplos sítios extranodais de envolvimento, sítio primário de localização da doença (gástrico vs. extra-gástrico), idade ao diagnóstico (com 60 ou 70 anos de corte) não foram associados à COD precoce. Uma distribuição desequilibrada de pacientes com DOP precoce era evidente nos braços de tratamento, com DOP precoce ocorrendo mais frequentemente (34/132, 26%) no braço de agente único rituximab e menos frequentemente no braço de tratamento combinado (13/125, 10%) quando comparado com o braço padrão de agente único clorambucil (22/127, 17%) (teste c2, P=0,006) (Tabela 2).
Numa regressão logística por etapas (incluindo os factores individuais acima mencionados que prevêem uma POD precoce em análise univariada: braço de tratamento, concentração LDH, estado de desempenho, pontuação de IPI de alto risco, pontuação de MALT-IPI de alto risco), apenas a pontuação de MALT-IPI de alto risco manteve a significância estatística (P=0.006; odds ratio: 2,39; 95% CI: 1,29-4,45).
A proporção de sujeitos com POD precoce foi também mais elevada entre os doentes que obtiveram remissão parcial após terapia de primeira linha do que entre os que responderam completamente (P<0.0001) e, nomeadamente, a transformação em histologia agressiva foi detectada mais frequentemente em pacientes com DOP precoce do que no grupo de referência (7/69 vs. 3/315; P<0.0001).
Early POD manteve o seu poder preditivo em relação ao SO (após um evento de definição de risco) juntamente com uma pontuação MALT-IPI de alto risco e idade (como variável contínua) num modelo Cox por etapas após controlo para braço de tratamento, concentração LDH, estado de desempenho, fase da doença, idade, Bsymptoms, múltiplos locais extranodais e grupos IPI de alto risco (Tabela 3).
Tabela 2.A distribuição das características dos pacientes nos conjuntos de teste e validação, de acordo com o facto de terem ou não tido uma progressão precoce da doença.
Set de validação
Tabela 1 mostra as características principais dos pacientes da coorte de validação, que incluía 287 pacientes com linfoma MALT que receberam tratamento sistémico na linha da frente (quimioterapia, imunoterapia ou ambos). A idade média deste conjunto de pacientes foi de 63 anos (intervalo: 23 a 92 anos). A maioria destes pacientes eram do sexo feminino (60%).
Curvas de risco estimadas mostraram um risco máximo de progressão de aproximadamente 24 meses após o diagnóstico (Figura 1B). Após um seguimento mediano de 5,7 anos, 64 pacientes (22%) apresentavam uma DOP precoce. Cinquenta e quatro pacientes tiveram um seguimento inferior a 2 anos e nove morreram sem progressão prévia da doença nos 2 anos seguintes ao início do tratamento (Figura 2, painel direito). Assim, a coorte de referência compreendia 160 pacientes, entre os quais recaídas foram observadas mais tarde em 51 (33%). As taxas iniciais de POD foram semelhantes nos grupos de doentes que receberam diferentes terapias iniciais (quimioterapia apenas, rituximab apenas ou rituximab combinado com diferentes agentes quimioterápicos ou imunomoduladores). Semelhante à coorte de teste, o grupo de POD precoce foi enriquecido em casos com transformação para histologia agressiva (6 de 64 vs. 3 de 160 pacientes no grupo de referência, P=0,018) e a POD precoce foi mais frequente em pacientes com LDH elevado (P<0,001), pontuação MALT-IPI de alto risco (P=0,001) e pontuação IPI de alto risco (P=0,001) (Tabela 2). Além disso, na coorte de validação, o POD precoce foi associado à fase avançada da doença (P=0,004) (Tabela 2).
Tabela 3.Análise multivariada para sobrevivência global no conjunto de teste (modelo Cox passo a passo, 383 pacientes).
Figure 1.Risco de progressão da doença. (A, B) Risco estimado de progressão para os pacientes do conjunto de teste, formado por uma coorte de indivíduos do Estudo Internacional do Linfoma Extranodal Grupo-19 (IELSG-19) estudo (A) e para os pacientes incluídos no conjunto de validação (B).
Figure 2.Distribuição dos pacientes. A selecção e distribuição dos pacientes de acordo com o tempo de progressão da doença nos conjuntos de teste e validação. POD: progressão da doença.
Figure 3.Sobrevivência global. (A, B) Kaplan-Meier estima a sobrevivência global e os seus intervalos de confiança de acordo com a ocorrência de progressão precoce da doença em pacientes inscritos no Grupo Internacional de Estudo do Linfoma Extranodal-19 ensaio clínico aleatório (A) e no conjunto de validação de pacientes que receberam terapia sistémica de linha de frente (B). POD: progressão da doença.
Discussão
O presente estudo fornece a primeira evidência validada de que a POD precoce, definida como progressão do linfoma no prazo de 2 anos após o tratamento inicial, é uma ferramenta poderosa para prever a sobrevivência a longo prazo no EMZL.
A CÁPSULA é um preditor de sobrevivência amplamente aceite no linfoma folicular,8,14-18 com muitos estudos a mostrar que 20% dos doentes recaem dentro de 2 anos após o tratamento, independentemente da adição de rituximab de manutenção.8 Num grupo heterogéneo de linfomas indolentes não foliculares de células B, um estudo retrospectivo da Clínica Mayo e da Universidade de Iowa revelou que a sobrevivência livre de eventos aos 12 meses estava associada a um melhor resultado.19 No entanto, de acordo com o linfoma folicular, o estudo IELSG-19 mostrou um PFS a 2 anos de aproximadamente 20%.6 Uma grande série retrospectiva da Universidade de Miami, incluindo apenas o EMZL, também mostrou taxas PFS semelhantes.20 Decidimos, portanto, manter o período de 24 meses, já validado no linfoma folicular, na nossa análise EMZL. A nossa escolha foi ainda justificada pelas curvas de risco estimadas mostrando que o pico de risco de progressão ocorreu dentro de 2 anos.
Uma potencial relevância prognóstica da POD inicial foi sugerida pelo estudo acima mencionado da Universidade de Miami.20 Um estudo observacional de linfomas indolentes não-foliculares realizado pela Fundação Italiana de Linfomas (FIL) também descobriu que a DOP precoce tem um valor prognóstico em MZL.21 Contudo, nenhum destes relatórios forneceu uma descrição completa das características clínicas dos pacientes EMZL com DOP precoce e não incluiu a validação independente das suas descobertas. Em comparação com estes estudos, o presente estudo tem pontos fortes adicionais. Analisou o impacto da CDC precoce numa coorte de pacientes recolhidos prospectivamente no maior ensaio clínico controlado realizado até agora em EMZL, com diagnóstico histológico confirmado pela revisão central de patologia e com investigações de acompanhamento uniformemente definidas
A validação externa reforça os nossos resultados. O impacto prognóstico da POD precoce em EMZL foi confirmado numa coorte independente, obtida pela fusão de três séries heterogéneas de casos EMZL.7 que incluíam pacientes tratados com uma variedade de regimes quimioterápicos convencionais e agentes imunomoduladores em combinação ou não com rituximab. Mostrámos que os nossos resultados podem ser aplicados tanto aos linfomas primários gástricos como extra-gástricos, e aos pacientes que recebem diferentes terapias iniciais.
p>A transformação histológica do MZL é um factor de risco bem reconhecido, que afecta o curso clínico da doença. 22-24 A proporção significativa de casos com evidência de transformação em histologias agressivas entre doentes que recaem precocemente após tratamento sistémico pode contribuir para o resultado inferior visto neste estudo. Esta observação enfatiza a necessidade de avaliações histológicas repetidas, em particular no caso de recaída precoce, uma vez que os casos com histologia transformada requerem uma terapia mais intensiva.
Em conclusão, fornecemos novas evidências de que, em pacientes com EMZL que receberam tratamento sistémico na linha da frente, a DOP precoce está associada a uma sobrevivência deficiente e deve ser investigada mais aprofundadamente como um desfecho potencialmente útil em futuros ensaios clínicos prospectivos.
Footnotes
- Recebido a 11 de Setembro de 2019
- Aceito a 2 de Janeiro de 2020