Diskussion
Adderall, eine Formulierung aus D-Amphetamin- und L-Amphetamin-Salzen im Verhältnis 3 : 1, ist ein verschreibungspflichtiges ZNS-Stimulans für ADHS und wird in allen Altersgruppen eingesetzt. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Wirkung von Stimulanzien ist unbekannt. Die vorgeschlagenen Mechanismen, durch die Stimulanzien zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen können, sind (a) Erhöhung des Blutdrucks (BP) und Erhöhung der Herzfrequenz (HR) , (b) erhöhte Spiegel zirkulierender Katecholamine, die Vasospasmen induzieren, (c) höhere Spiegel zirkulierender proinflammatorischer immunoaktiver Glykationsendprodukte, die Vaskulitis verursachen, (d) Induktion einer QT-Intervall-Verlängerung, die mit Torsades de pointes assoziiert ist, und (e) Intimahyperplasie der Koronararterien.
Amphetamine haben akute chronotrope und pressorische Wirkungen. Die kardiovaskuläre epidemiologische Literatur hat gezeigt, dass selbst bescheidene Erhöhungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse verbunden sind . In der von Mick et al. durchgeführten Metaanalyse an 2665 erwachsenen Patienten wurde festgestellt, dass ZNS-Stimulanzien, die bei ADHS im Erwachsenenalter eingesetzt werden, mit einem statistisch signifikanten Anstieg der Ruheherzfrequenz um 5,7 bpm und einem Anstieg des systolischen Blutdrucks um 1,2 mmHg, jedoch nicht des diastolischen Blutdrucks, verbunden sind. Ein geringes Gesamtrisiko (≤5%) für klinisch signifikante kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tachykardie oder Hypertonie, wurde ebenfalls beobachtet. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Ruheherzfrequenz ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für die Mortalität und eine kürzere Lebenserwartung ist . Cooney et al. wiesen nach, dass ein Anstieg der Herzfrequenz um 15 bpm die Sterblichkeit an kardiovaskulären Erkrankungen bei Männern und Frauen um 23-50 % erhöht. Perret-Guillaume et al. zeigten, dass ein Anstieg der Herzfrequenz um 10 bpm mit einem um 20 % erhöhten Risiko für einen Herztod verbunden ist. Herzfrequenzerhöhungen, die mit denen vergleichbar sind, die bei der Behandlung von ADHS bei Erwachsenen mit ZNS-Stimulanzien beobachtet werden, wurden mit einer um 17 % erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit und etwa 8 % bei Personen mit koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht . In einer anderen Studie von Wilens et al. wurde eine statistisch signifikante Veränderung des systolischen Blutdrucks um etwa 5 mm Hg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 7 mm Hg beobachtet. Es ist bekannt, dass Blutdruckschwankungen dieser Größenordnung, insbesondere während einer Langzeittherapie, die Morbidität und Mortalität erhöhen.
Abnormale sympathische und parasympathische kardiale Inputs als Folge des Stimulanzienkonsums können zu einer erhöhten myokardialen Erregbarkeit und Leitfähigkeit führen. Patienten mit übertriebener Aktivität des sympathischen Nervensystems sind anfälliger für die Entwicklung klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, typischerweise eher im Rahmen eines zugrunde liegenden strukturellen Herzfehlers. Es gibt nur sehr wenige Berichte, die eine Amphetamin-Dextroamphetamin-Therapie mit neu auftretendem Vorhofflimmern und Vorhofflattern in Verbindung bringen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zur Analyse von Fallserien bei 1224 Patienten im Alter von <17 Jahren zeigte ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen in allen exponierten Zeiträumen (Inzidenzratenverhältnis 1,61, 95 % Konfidenzintervall 1,48 bis 1,74), wobei das Risiko bei Kindern mit angeborenen Herzerkrankungen am höchsten war. Das Risiko für einen Myokardinfarkt war zwischen 8 und 56 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Methylphenidat höher. Insgesamt gab es für alle exponierten Zeiträume kein signifikantes Risiko für einen Myokardinfarkt (1,33, 0,90 bis 1,98). Es gab kein signifikant erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, ischämischen Schlaganfall oder Herzinsuffizienz.
Andere ZNS-Stimulanzien wie Modafinil und Methylphenidat wurden ebenfalls selten als Ursache für häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen beschrieben. Zhang et al. zeigten, dass Patienten mit Long-QT-Syndrom, insbesondere Männer, bei Behandlung mit ADHS-Medikamenten ein höheres Risiko für ungünstige kardiale Ereignisse während der Nachbeobachtung hatten. Die Stimulanzien veränderten das durchschnittliche QTc-Intervall nicht signifikant. Ein kleiner Teil der Personen in der Studienkohorte hatte jedoch eine Erhöhung des QTc-Intervalls um 30-60 Millisekunden auf über 470-500 Millisekunden.
Die drei wichtigsten Beobachtungsstudien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden und sich mit der Frage beschäftigen, ob verschreibungspflichtige Stimulanzien und nicht-stimulierende Medikamente mit ungünstigen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind, stammen von Holick et al., Schelleman et al. und Habel et al. . Holick et al. führten ihre Studie an einer gematchten Kohorte von 21.606 Initiatoren von ADHS-Medikamenten mit Stimulanzien, 21.606 Initiatoren von Atomoxetin und 42.993 alters- und geschlechtsgematchten Personen der Allgemeinbevölkerung (größer oder gleich 18 Jahre alt) zwischen 2003 und 2006 durch. In ihrer Sekundäranalyse beobachteten sie bei erwachsenen ADHS-Medikamenteneinsteigern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nur ein erhöhtes Risiko für eine transitorische ischämische Attacke und nicht für einen Schlaganfall. Anders als in der primären Analyse wurde die Kohorte der Allgemeinbevölkerung jedoch nicht mit der kombinierten Atomoxetin- und verschreibungspflichtigen Stimulanzien-Kohorte mittels Propensity Matching abgeglichen.
Schelleman et al. glichen 43.999 neue Methylphenidat-Anwender mit 175.955 Nicht-Anwendern bei Erwachsenen (größer oder gleich 18 Jahre) ab und berichteten, dass Methylphenidat mit einem 1,8-fach erhöhten Risiko für plötzlichen Tod oder ventrikuläre Arrhythmie assoziiert ist, aber kein ähnlicher Trend für Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kombinierten Schlaganfall/Myokardinfarkt beobachtet wurde. Der Nachteil dieser Studie war, dass die primären Analysen nur für das Alter und die Datenquelle adjustiert wurden. Es gab kleinere, aber signifikant erhöhte Risiken für plötzlichen Tod, ventrikuläre Arrhythmie und Tod aller Ursachen, ähnlich wie in den primären Analysen, wobei nachfolgende Analysen Propensity Scores verwendeten, um verwirrende Faktoren zu berücksichtigen.
Die umfangreichste und größte der drei Studien für Erwachsene, die von Habel et al. ergab kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, plötzlichen Herztod und Schlaganfall bei 150.359 erwachsenen ADHS-Anwendern mit verschreibungspflichtigen Stimulanzien während der kurzen medianen Exposition (0,33 Jahre) im Vergleich zu 292.839 Nicht-Anwendern im Alter von 25 bis 64 Jahren. Überraschenderweise deuteten die statistischen Ergebnisse darauf hin, dass ADHS-Medikamente einen schützenden Effekt in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Folgen haben, was laut den Autoren selbst biologisch unplausibel ist und höchstwahrscheinlich durch einen „healthy user effect“ verzerrt sein könnte. Der Patientenpool in den drei oben genannten Beobachtungsstudien war im Vergleich zu randomisierten klinischen Studien weniger selektiv, aber sicherlich gesünder als die allgemeine erwachsene ADHS-Population. Die größte Einschränkung der Studie von Habel et al. ist die Berücksichtigung von nur schweren kardiovaskulären Ereignissen, was die absolute Aussage trotz großer Stichprobengröße dämpfte.
Diese Ergebnisse waren ähnlich zu zwei anderen Studien, die an Kindern und jungen Erwachsenen durchgeführt wurden. McCarthy et al. zeigten keine Erhöhung des Risikos eines plötzlichen Todes in Verbindung mit Stimulanzien und Atomoxetin bei Patienten im Alter von 2-21 Jahren. Cooper et al. führten eine retrospektive Kohortenstudie bei Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 2-24 Jahren durch und zeigten, dass aktuelle Anwender von ADHS-Medikamenten kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse haben, obwohl die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls darauf hinwies, dass eine Verdoppelung des Risikos nicht ausgeschlossen werden kann. Das absolute Ausmaß eines solchen erhöhten Risikos wäre jedoch gering.
Sicherheitsbedenken in Bezug auf den verschreibungspflichtigen Gebrauch von Stimulanzien haben die staatliche Regulierungspolitik von Zeit zu Zeit geleitet. Aktuelle klinische Empfehlungen betonen die Notwendigkeit, die persönliche und familiäre kardiale Vorgeschichte des Patienten vor der Einleitung einer ADHS-Pharmakotherapie zu beurteilen und dabei auf eine abnorme kardiovaskuläre Vorgeschichte zu achten (z. B. vorzeitiger plötzlicher/unerwarteter Tod bei Kindern oder jungen Erwachsenen, klinisch wichtige Arrhythmien, verlängertes QT-Syndrom, hypertrophe Kardiomyopathie und Marfan-Syndrom) . Die Herzfrequenz und der Blutdruck sollten vor Beginn der Medikation und routinemäßig während der Behandlung gemessen werden. Ein universelles EKG-Screening hat sich nicht als kosteneffektiv erwiesen, da es keinen zusätzlichen Nutzen bei der Prävention des plötzlichen Herztodes bei Kindern mit ADHS gezeigt hat. Ein EKG-Screening und die Konsultation eines Kardiologen werden für ADHS-Patienten empfohlen, die eine positive Anamnese struktureller kardialer Anomalien aufweisen, und obwohl ein Basis-EKG vor Beginn der Behandlung mit ADHS-Medikamenten von der ACC/AHA als sinnvoll erachtet wird, wird es von der American Academy of Pediatrics nicht befürwortet.
Unser ist der erste Fallbericht von AMI und Vorhofflimmern bei einem Erwachsenen, der kurz wirksame gemischte Amphetaminsalze einnahm, ohne die Absicht einer Überdosierung oder eines Missbrauchs, soweit wir wissen. Der Patient reduzierte seine frühere Dosis von 20 mg gemischter Amphetamin-Salze zweimal täglich auf 20 mg einmal täglich. Er konsumierte jedoch eine höhere als seine tägliche Gesamtdosis (30 mg ← 20 mg) an gemischten Amphetaminsalzen am Tag der Vorstellung. Die zeitliche Assoziation von AMI und Vorhofflimmern mit einer höheren als der üblichen Dosis von Amphetamin-Mischsalzen macht Amphetamine zur plausibelsten Ätiologie. Es ist schwierig festzustellen, ob das Vorhofflimmern unabhängig davon auftrat oder ob es durch die höhere als die übliche Dosis des Stimulans verschlimmert wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol mit Stimulanzien könnte additive Effekte gehabt haben. Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber sind sowohl am Metabolismus von Alkohol als auch von Amphetamin beteiligt. Alkohol konkurriert mit Amphetamin um den Stoffwechsel in der Leber und kann daher die Bioverfügbarkeit von Amphetamin erhöhen
Bei einem erwachsenen Stimulanzienkonsumenten kann bei Fehlen kardiovaskulärer Risikofaktoren ein koronarer Vasospasmus, entweder epikardial oder mikrovaskulär, der Hauptgrund für einen AMI sein. Solche Patienten präsentieren sich normalerweise mit atypischen Brustschmerzen. Die Diagnose eines AMI beinhaltet eine Erhöhung von Myokardnekrose-Biomarkern, ischämische Symptome und EKG-Veränderungen. Die Behandlung solcher Patienten richtet sich nach der klinischen Präsentation und den ersten bildgebenden Untersuchungen, die zur Beurteilung der linksventrikulären Funktion und der Koronardurchgängigkeit eingesetzt werden. Patienten mit anhaltenden Brustschmerzen, hämodynamischer Instabilität und steigenden Troponinwerten sollten von Fall zu Fall behandelt werden.
Die ADHS bei Erwachsenen ist eine erhebliche Beeinträchtigung und der Einsatz von ZNS-Stimulanzien bei Erwachsenen nimmt zu. Es ist wahrscheinlich, dass in den kommenden Jahren eine zunehmende Anzahl von ungesunden Erwachsenen mit ADHS einer Behandlung mit ZNS-Stimulanzien ausgesetzt sein wird. Definitive Schlussfolgerungen bezüglich der allgemeinen kardiovaskulären Sicherheit dieser Wirkstoffe können derzeit nicht für Patienten mit unterschiedlichem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder in Bezug auf eine chronische Behandlungsexposition gemacht werden. Derzeit gibt es nur wenige Daten, die die klinische Praxis bei vielen Patienten mit erwachsener ADHS und gleichzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung und/oder Risikofaktoren leiten und informieren.