Die Rolle der Tyrosinkinase-Inhibitoren
Im Umfeld einer tödlichen Erkrankung, bei der die beste verfügbare Therapie nur für einen Bruchteil der Patienten anwendbar und selbst potenziell tödlich ist, sind neuartige, spezifisch auf die molekulare Läsion ausgerichtete Wirkstoffe, die leicht zu verabreichen und von begrenzter Toxizität sind, fast zu schön, um wahr zu sein. Es überrascht nicht, dass die TKI bei der Ph+ ALL schnell untersucht und bereitwillig eingesetzt wurden. Mehrere Studien haben nun über frühe Ergebnisse der Zugabe von Imatinib zur Kombinationschemotherapie berichtet.17-20 Ein einheitliches Merkmal all dieser Studien ist die erhöhte Rate an kompletten Remissionen. Sofern dies für die Studienpopulation relevant ist, geht die höhere Komplettremissionsrate in der Regel mit einer höheren allogenen Transplantationsrate einher. Die in vielerlei Hinsicht beeindruckendsten Studien über den potenziellen Nutzen von Imatinib sind jedoch diejenigen, die an älteren Patienten durchgeführt wurden, bei denen eine Kombinations-Chemotherapie wahrscheinlich zu schlechten Ergebnissen führt und die für eine allogene Transplantation nicht in Frage kommen. In einer von der GIMEMA berichteten Studie21 führte eine Kombination aus Imatinib und Steroiden dazu, dass alle Patienten (medianes Alter 69 Jahre) eine hämatologische Komplettremission erreichten, mit einer medianen Überlebenszeit ab Diagnose von 20 Monaten. Die meisten Patienten wurden ambulant behandelt.
Interessanterweise ist, obwohl wir jetzt wissen, dass Imatinib sicher und effektiv mit anderen Chemotherapeutika kombiniert werden kann, noch lange nicht klar, ob und wie es mit einer allogenen HSCT kombiniert werden sollte. Die derzeitige Arbeitsannahme ist, dass die besten Ergebnisse bei der Ph+ ALL erzielt werden, wenn TKI als „Brücke zur Transplantation“ eingesetzt werden. Eine kürzlich durchgeführte provokative Studie zu Imatinib bei ALL im Kindesalter hat diese Annahme jedoch in Frage gestellt. Die Ph+ ALL macht nur einen kleinen Teil der Leukämien im Kindesalter aus, aber im Rahmen einer COG-Studie gelang es, 93 „Kinder“ (obere Altersgrenze 21 Jahre) in eine Studie mit schrittweiser Zugabe von Imatinib zu Chemotherapie-Blöcken einzuschließen, bis die letzte Kohorte Imatinib mit allen Blöcken erhielt. Der Vergleich mit historischen Kontrollen aus früheren COG-Studien deutete auf einen enormen Überlebensvorteil für die mit Imatinib behandelten Patienten hin, aber es ist bemerkenswert, dass die historischen Kontrollen Kinder einschlossen, die über einen langen Zeitraum in der Vergangenheit behandelt wurden. Außerdem wurde in den vergleichenden Überlebenskurven die sehr kurze Nachbeobachtungszeit für die Studienkohorte hervorgehoben. Dies ist besonders relevant, da frühere Studien, die den Ausgang der Ph+ ALL untersuchten, das Auftreten von Spätrezidiven bei Kindern, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, belegten, während Rezidive nach allogener HSCT typischerweise früh oder gar nicht auftraten.11 Tatsächlich sind die Schlussfolgerungen bezüglich der allogenen HSCT umstritten und von besonderem Interesse. Die allogene HSZT war laut Protokoll nur dann erlaubt, wenn ein Geschwisterspender identifiziert wurde, so dass es möglich war, die Ergebnisse einer Gruppe von Patienten, die eine Chemotherapie in Kombination mit Imatinib erhielten, aber nicht transplantiert wurden, nach der erhaltenen Behandlung zu vergleichen. Die Ergebnisse nach 3 Jahren unterschieden sich nicht signifikant für die mit Chemotherapie plus Imatinib behandelten Patienten (N=25) im Vergleich zu den mit allogener HSCT behandelten Patienten (N=21). Es gab auch eine relativ hohe Rate an „off-protocol“-Verwendung von allogener HSCT von nicht verwandten Spendern. Die Autoren nutzen diese Daten, um zu argumentieren, dass Imatinib/Chemotherapie die allogene HSZT bei Kindern mit Ph+ ALL ersetzen kann. Die Nachbeobachtungszeit ist noch kurz und die Studie war nicht darauf ausgelegt, diese Frage zu beantworten, aber es ist eine provokante und interessante Frage, die eine eingehende Betrachtung verdient.
Bei Patienten, die sich einer allogenen HSZT unterzogen haben, bleibt unklar, ob Imatinib nach der Transplantation gegeben werden sollte und wenn ja, wie lange. Eine deutsche Studie, in der alle Patienten, die nach einer HSZT BCR-ABL-positiv wurden, Imatinib erhielten, deutet auf einen Nutzen hin – es gab einige Langzeitansprachen bei Patienten, die in diesem Setting auf Imatinib ansprachen.22 Burke et al.23 berichteten über die Ergebnisse einer kleinen, retrospektiven, nur auf Transplantation basierenden Serie von Erwachsenen, mit einigen Patienten jenseits der ersten kompletten Remission, die eine Vielzahl von Konditionierungsschemata und Stammzellen aus verschiedenen Quellen erhalten hatten. Diejenigen, die Imatinib vor der Knochenmarktransplantation erhielten, hatten offensichtlich ein besseres Gesamtüberleben, ereignisfreies und rückfallfreies Überleben als diejenigen, die dies nicht taten. Ein bemerkenswerter Unterschied zwischen der Imatinib- und der Nicht-Imatinib-Gruppe war jedoch die signifikant größere Anzahl von Nabelschnurblut-Transplantationen in der Imatinib-Gruppe und das jüngere mediane Alter der mit Imatinib behandelten Gruppe.
Trotz dieser sehr ermutigenden Berichte über den kurzfristigen Nutzen durch den Einsatz von Imatinib bei der Ph+ ALL, die von vielen großen nationalen und kooperativen Gruppen stammen, gibt es immer noch wenig oder keine Hinweise auf einen langfristigen Überlebensvorteil durch den Einsatz von Imatinib. In der Tat gibt es einige wichtige Einschränkungen in der Wirkung des Medikaments, die darauf hindeuten, dass der Nutzen begrenzt sein könnte. Obwohl BCR-ABL für die Entwicklung der chronischen myeloischen Leukämie notwendig und ausreichend ist, ist dies bei der ALL nicht der Fall, da andere Kinasen an der Entwicklung der Ph+ ALL beteiligt sind, insbesondere SRC-Kinasen24 , die durch Imatinib nicht blockiert werden. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise auf Imatinib-resistente Mutationen bei der Ph+ ALL, sogar schon bei der Diagnose.25 Es ist auch möglich, dass Patienten, die Imatinib-resistente Klone beherbergen, eher weitere Mutationen entwickeln, wenn Zweitlinien-TKI eingesetzt werden, obwohl die Daten, die dies nahelegen, in einer Patientenpopulation generiert wurden, in der die Mehrheit der Patienten eine chronische myeloische Leukämie und nur eine Minderheit eine Ph+ ALL hatte.26
Im Gegensatz zur chronisch-myeloischen Leukämie ist noch nicht klar, wie das Ansprechen auf Imatinib bei der Ph+ ALL am besten zu bewerten ist. Studien bei der Ph+ ALL, in denen die BCR-ABL-Transkriptspiegel überwacht und mit dem Ansprechen und dem Langzeitergebnis korreliert wurden, sind nicht so einfach zu interpretieren wie Studien bei der chronisch-myeloischen Leukämie, und es hat sich keine klare Definition für ein angemessenes Ansprechen herauskristallisiert. Darüber hinaus wurde selbst in wegweisenden Studien, in denen Imatinib und Konsolidierungs-/Erhaltungschemotherapie mit Imatinib und allogener HSCT verglichen wurde, die Restkrankheit mittels Durchflusszytometrie und nicht anhand des BCR-ABL-Status überwacht, wodurch die Möglichkeit verpasst wurde, die Rolle der BCR-ABL-Überwachung bei der Bestimmung des Ergebnisses zu bestimmen.27 Bei den Fällen, in denen BCR-ABL überwacht wurde, zeigten Lee et al., dass eine 3-log-Reduktion der Transkriptspiegel nach dem ersten Monat der Imatinib-Therapie ein starker Prädiktor für ein verringertes Rückfallrisiko war.28 Im Gegensatz dazu berichteten Yanada et al. für die Japanese Adult Leukemia Study Group, die die Transkriptanzahl untersuchten, anstatt einen Cut-off für das Ansprechen festzulegen, über keinen Zusammenhang zwischen BCR-ABL-Negativität und dem Langzeitergebnis.29 Das Vorhandensein von Imatinib-resistenten Mutationen und deren Entwicklung während der Therapie könnte erklären, warum das anfängliche molekulare Ansprechen möglicherweise nicht prädiktiv für das Gesamtergebnis ist. Pfeifer et al.25 berichteten über das Vorhandensein von kleinen Ph+-Klonen mit Kinase-Domänen-Mutationen zum Zeitpunkt der Diagnose, die unterhalb der Nachweisgrenze für die direkte cDNA-Sequenzierung lagen. Während sich die initialen Ansprechraten zwischen Patienten mit und ohne diese Klone nicht unterschieden, traten Rückfälle bei Patienten mit diesen Mutationen deutlich häufiger auf.
Dasatinib ist aufgrund seines breiteren Wirkungsspektrums ein attraktiverer Kandidat als Imatinib für die Therapie der Ph+ ALL, ist aber toxischer. Es gibt gute Hinweise auf eine Aktivität bei rezidivierter oder resistenter Ph+ ALL.30 Die Verträglichkeit im Rahmen einer Kombinationschemotherapie ist weniger klar. Daten, die auf einen Nutzen bei der Therapie der de novo ALL hinweisen, liegen derzeit nur in abstrakter Form vor. Beeindruckend ist, dass alle Patienten, die in einer italienischen Studie mit Dasatinib und Steroiden behandelt wurden, innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn eine komplette Remission erreichten. Dasatinib wird derzeit in Kombination mit dem hyperCVAD-Schema untersucht. Es scheint gut verträglich zu sein; die Komplettremissionsraten liegen bei ca. 90% und es wurden molekulare Reaktionen beobachtet. Die Bedeutung eines bestimmten molekularen Ansprechens auf Dasatinib im Hinblick auf das Langzeitergebnis ist jedoch noch unklar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die kumulative Evidenz darauf hinweist, dass Imatinib eine sehr wertvolle Ergänzung der Induktionstherapie bei der Ph+ ALL ist. Imatinib erhöht mit Sicherheit die Fähigkeit der Therapie, komplette Remissionen zu generieren, und ermöglicht höchstwahrscheinlich mehr Patienten, sich einer allogenen HSCT zu unterziehen. Es scheint jedoch unwahrscheinlich zu sein, dass es eine langfristige kurative Option für Patienten mit Ph+ ALL darstellt. Standardpraxis bleibt, dass Imatinib ab der Diagnose in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt wird, um ein schnelles Ansprechen zu erreichen und eine frühe allogene HSZT zu ermöglichen, die derzeit als die beste antileukämische Aktivität gilt.
Diese Ausgabe von Haematologica enthält den Bericht einer PETHEMA- und GETH-Studie zur Rolle von Imatinib bei der Ph+ ALL.1 Diese kleine Studie zielte – im Wesentlichen – darauf ab, „herauszufinden, was passiert“, wenn erwachsene Patienten mit Ph+ ALL während der Induktion Imatinib in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten. Für alle Patienten wurde eine allogene HSCT empfohlen und eine beliebige Anzahl von Spendern war erlaubt. Gemäß dem Protokoll sollte Imatinib nach der Transplantation wieder aufgenommen werden. Die Studie zeigte eine höhere Komplettremissionsrate bei der Kombination von Chemotherapie und Imatinib als bei historischen Kontrollen, die nur Chemotherapie erhielten. Sie zeigte auch, dass sich eine größere Anzahl von Patienten in erster kompletter Remission einer HSCT unterziehen konnte, wiederum im Vergleich zur Anzahl der historischen Kontrollen.
Obwohl das Studienprotokoll vorsah, dass Imatinib nach der Transplantation für 1 Jahr kontinuierlich verabreicht werden sollte, war dies oft nicht möglich. Die Einbeziehung eines offenen Spektrums möglicher Stammzellquellen/Transplantationsarten (z. B. Nabelschnurblut, Konditionierung mit reduzierter Intensität) mit unterschiedlichem Potenzial für Post-Transplantations-Komplikationen macht die Interpretation dieser Situation aufgrund der geringen Anzahl der untersuchten Patienten problematisch. Der Wert von Imatinib nach der Transplantation bleibt unbestimmt. Für die klinische Routine ist es jedoch aufschlussreich, dass es selbst in einer kleinen Studie in vielen Fällen pragmatisch nicht möglich war, Imatinib posttransplantativ zu verabreichen. Hinsichtlich des Gesamtergebnisses lagen die krankheitsfreien und die Gesamtüberlebensraten nach 4 Jahren bei jeweils 30 %, was in der „Imatinib-Ära“ ein eher enttäuschendes Ergebnis ist. Überraschenderweise steht es im ungünstigen Vergleich zu den Ergebnissen von UKALL12/ECOG2993, in denen die Gesamtüberlebensraten für Patienten, die sich in der „Prä-Imatinib-Ära“ einer allogenen HSZT unterzogen, bei 44 % (Geschwisterspender) und 36 % (unverwandter Spender) lagen.
Die vorgestellten Daten unterstützen die aktuellen Ansätze zur Therapie der Ph+ ALL mit Imatinib und allogener HSZT. Obwohl die Nachbeobachtungszeit länger ist als in den ersten Studien, scheint sich das Gesamtergebnis der Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit Imatinib und Chemotherapie gefolgt von einer allogenen HSCT/Imatinib-Behandlung erhalten, nicht wesentlich von dem zu unterscheiden, was in der Prä-Imatinib-Ära zu erwarten war. Diese Daten sind willkommen und informativ, stellen aber keine Herausforderung für die derzeitige Praxis dar. Man kann aus dieser Studie immer noch den Schluss ziehen, dass der Gesamtwert von Imatinib für das langfristige Ergebnis der Ph+ ALL ungewiss bleibt.