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DISKUSSION

Die migratorische Polyarthritis ist ein häufiges Symptom, das Hausärzten begegnet. Die Differentialdiagnose ist breit gefächert und umfasst infektiöse Ursachen, kristallinduzierte Arthropathie, rheumatoide Arthritis, vaskulitische Syndrome, Bindegewebserkrankungen und Spondyloarthridien6. Zu den selteneren Ätiologien gehören metastatische Erkrankungen und paraneoplastische Syndrome wie die karzinomatöse Polyarthritis. Die Ätiologie von Gelenkschmerzen wird oft durch die Anamnese und die körperliche Untersuchung nahegelegt. Allerdings können sich überlappende Merkmale unterschiedlicher Ätiologien die Diagnose erschweren. Unser Ziel ist es, die Differentialdiagnose der entzündlichen Polyarthritis zu überprüfen, bevor wir speziell die Diagnose, Pathophysiologie und Behandlung der CP diskutieren.

Die karzinomatöse Polyarthritis wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren berichtet, darunter Lungen-, Magen-, Kolon-, Brust-, Eierstock-, Kehlkopf- und Pankreastumoren (Tabelle 1) 3-5,7-11. Die genaue Prävalenz ist nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass sie selten ist4,12. Das Alter des Auftretens spiegelt im Allgemeinen das des assoziierten Malignoms wider. In unserer Untersuchung, die diesen Fall einschließt, lag das Alter der Patienten zwischen 43 und 76 Jahren mit einem Median von 61 Jahren3-5,7-11. Eine geschlechtsspezifische Prädilektion scheint es nicht zu geben. Es wurde berichtet, dass sie der Krebsdiagnose zwischen 1 und 20 Monaten vorausgeht, wobei sich die meisten Malignome innerhalb von 3 Monaten nach den gemeinsamen Symptomen manifestieren3-5,7-11.

CP ist eine Ausschlussdiagnose. Daher müssen Kliniker in der Lage sein, andere, häufigere Ursachen für Polyarthritis auszuschließen, die in Tabelle 2 dargestellt sind. Merkmale, die auf eine bakterielle Arthritis hindeuten, wie Fieber, abruptes Auftreten, Monoarthritis, eitrige Aspiration und Risikofaktoren wie intravenöser Drogenkonsum, sexuell übertragbare Krankheiten, Immunsuppression und/oder extraartikuläre Anzeichen einer Infektion, sind im Allgemeinen nicht vorhanden6. Obwohl sich die Borreliose mit einer asymmetrischen Polyarthritis präsentieren kann, können negative Serumtiter, eine fehlende Exposition und das Fehlen anderer systemischer Symptome diese Diagnose ausschließen6. Seronegative Sponyloarthropathien wie reaktive Arthritis und enteropathische Arthritis können in der Regel anhand der klinischen Anamnese identifiziert werden. Die reaktive Arthritis tritt in der Regel 1 bis 3 Wochen nach einer Episode von Urethritis oder Diarrhö sekundär zu einer Salmonellen-, Shigellen-, Chlamydien-, Yersinien- oder Campylobacter-Infektion auf6. Eine axiale Beteiligung ist häufig, wobei Rückenschmerzen und Sakroillitis häufig beobachtet werden. Die am häufigsten betroffenen peripheren Gelenke sind die Füße, Knöchel und Knie. Weitere systemische Anzeichen sind mukokutane Läsionen und Uveitis6. Im Gegensatz zur CP spricht die reaktive Arthritis auf NSAIDs an. Die enterische Arthritis wird in Verbindung mit einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) beobachtet. Die Anamnese unseres Patienten, die sterile Gelenkaspiration und das fehlende Ansprechen auf NSAIDs sprechen gegen infektiöse und seronegative Arthropathien. Kristall-induzierte Arthropathien können durch Gelenkaspiration leicht von CP unterschieden werden. Das Fehlen von Kristallen im Gelenkaspirat unseres Patienten schließt Gicht oder Pseudogicht aus.

Die hypertrope Osteoarthropathie (HOA) ist ein weiteres paraneoplastisches Syndrom, das durch Oligoarthritis, Klumpigkeit der Finger und Zehen und Periostit der distalen Enden der langen Knochen gekennzeichnet ist (2). Es betrifft häufig Knie, Knöchel, Ellenbogen, Handgelenke und Metacarpophalangeal- (MCP) und proximale Interphalangealgelenke (PIP). HOA ist in der Regel symmetrisch, schmerzhaft und kann mit Zärtlichkeit der angrenzenden Knochen einhergehen. Unser Patient hatte keine Klumpung oder Zärtlichkeit über den langen Knochen. Außerdem war auf den Röntgenbildern des Gelenks keine Periostreaktion zu sehen. Daher hielten wir HOA nicht für die Ätiologie der Arthritis.

Vaskulitische Syndrome, Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatisches Fieber und Bindegewebserkrankungen wie Sklerodermie und gemischte Bindegewebserkrankungen können alle eine polyartikuläre Beteiligung aufweisen. Allerdings fehlen bei CP die anderen systemischen Manifestationen, die diese Erkrankungen charakterisieren, wie z. B. neurologische Beteiligung, mukokutane Läsionen, Claudicatio, Raynaud-Phänomen, Nierenbeteiligung, gastrointestinale Beschwerden und assoziierte Antikörper wie ANA, Anti-dsDNA, Anti-Smith, Anti-RNP, Anti-Centromer und Scl-70. Die fehlende Systembeteiligung und das negative ANA unseres Patienten sprachen gegen eine Bindegewebserkrankung, Vaskulitis oder SLE. Rheumatisches Fieber kann sich auch als migratorische Arthritis präsentieren, aber es geht eine Pharyngitis voraus und wird von anderen systemischen Anzeichen wie Karditis und Erythema marginatum begleitet, die bei unserem Patienten fehlten.

In Abwesenheit eines bekannten Malignoms kann CP schwer von rheumatoider Arthritis (RA) zu unterscheiden sein. Der Höhepunkt der RA liegt zwischen dem 30. und 55. Lebensjahr; die Inzidenz steigt jedoch mit zunehmendem Alter, so dass die Unterscheidung zwischen RA und CP besonders in älteren Bevölkerungsgruppen schwierig ist. Bei beiden Erkrankungen tritt die Arthritis im Allgemeinen im Verlauf von Wochen bis Monaten auf3-5,6,8-11. Bei beiden Erkrankungen zeigen die Patienten häufig eine Weichteilschwellung, eine eingeschränkte Beweglichkeit der betroffenen Gelenke und Morgensteifigkeit3-6,8-11. Merkmale, die mit einer chronischen Erkrankung und Entzündung übereinstimmen, einschließlich Anämie, erhöhter Erythrozytensedimentationsrate und c-reaktivem Protein, werden häufig beobachtet3-7,11. Mehrere Unterscheidungsmerkmale wurden vorgeschlagen.

Historisch wurde die CP durch ein spätes Erkrankungsalter, einen akuten Beginn, eine asymmetrische Gelenkbeteiligung, eine Vorliebe für die Gelenke der unteren Extremitäten, eine Schonung der Handgelenke und Hände, gutartige radiologische Veränderungen und einen fehlenden Rheumafaktor charakterisiert2,13-14. Unsere Überprüfung ergab jedoch, dass die oben genannten Beobachtungen häufig nicht zu sehen sind. Tatsächlich stellten wir bei unserer Überprüfung von 13 Fällen mit 12 Patienten eine symmetrische Gelenkbeteiligung der Handgelenke und Hände in 12 Fällen fest. In sechs von 13 Fällen war ein Rheumafaktor nachweisbar, wenn er berichtet wurde3-5,7-11. Das Vorhandensein von Rheumafaktor in solchen Fällen kann teilweise durch die zugrunde liegende Malignität erklärt werden, die bei 10-20 Prozent der Patienten mit einem positiven Rheumafaktor einhergeht13. Die Anzahl der positiven Fälle, die wir fanden, überstieg jedoch die Anzahl, die bei Malignität allein zu erwarten wäre. Daher sind die Merkmale, die historisch zur Unterscheidung zwischen CP und RA verwendet wurden, nicht immer zuverlässig. ANA war in 4 von 13 Fällen, die wir überprüft haben, positiv3-5,7-11. Die Gelenkflüssigkeit zeigt im Allgemeinen unspezifische entzündliche Veränderungen2,3,11,13. Röntgenuntersuchungen sind im Allgemeinen unauffällig, mit Ausnahme von altersbedingten Veränderungen2,4,8,10. Die Labor- und Röntgenbefunde bei CP sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

CP spricht auf die Behandlung der zugrunde liegenden Malignität an. In unserer Überprüfung von 13 Fällen hatten 12 Patienten eine Auflösung der Symptome nach chirurgischer Resektion und/oder Chemotherapie3-5,7-11. Das Wiederauftreten von arthritischen Symptomen kann auf ein Tumorrezidiv hinweisen9. Traditionell wurde das Ansprechen auf eine Chemotherapie zur Unterscheidung zwischen CP und palindromischer RA herangezogen. Dies ist nicht immer zuverlässig, da Chemotherapeutika auch zur Behandlung der refraktären RA eingesetzt werden. Das Fehlen früherer Episoden von migratorischer Arthritis bei unserem Patienten, das Ausbleiben jeglicher Reaktion auf NSAIDs und Prednison sowie die gleichzeitige Diagnose eines Malignoms machen die CP jedoch zur wahrscheinlicheren Diagnose. Ein zusätzliches Mittel zur Unterscheidung dieser beiden Erkrankungen ist die Messung von Antikörpern gegen zytrullinierte Peptide. Anti-CCP hat eine ähnliche Sensitivität wie RF (50-75%) mit einer höheren Spezifität (90-95%). Bei früher RA (3-6 Monate nach Auftreten der Symptome) liegt die Sensitivität von Anti-CCP bei 50-60 Prozent15. Nach unserem Wissen wurde Anti-CCP nicht in Verbindung mit CP berichtet. Ein Anti-CCP wurde bei unserem Patienten angesichts seines Ansprechens auf die Chemotherapie und der Krebsdiagnose nicht gemessen.

Die Pathogenese dieser Erkrankung ist unbekannt. Es wurde viel über die mögliche Rolle von zirkulierenden Immunkomplexen (CIC) spekuliert, die bei über 60 Prozent einiger Krebsarten beobachtet wurden3. Bennett et al. fanden erhöhte Spiegel eines plättchenaktivierenden Faktors, der mit der Tumorresektion und dem Verschwinden der Symptome verschwand10. Sie postulierten, dass es sich bei diesem Faktor um zirkulierende Immunkomplexe handeln könnte, von denen bekannt ist, dass sie Thrombozytenaktivatoren sind. Die CIC könnten zu einer sterilen Entzündungsreaktion führen, wenn sie sich in der Synovialis ablagern. Obwohl sie nicht auf das Vorhandensein von CIC getestet haben, konnten Bradley und Pinals in Immunfluoreszenzstudien des Synoviums eines Patienten mit CP sekundär zu einem Spindelzellkarzinom der Lunge keine Immunkomplexe nachweisen. Die Tatsache, dass sie keine Immunkomplexe nachweisen konnten, sowie die Seltenheit von CP im Vergleich zum allgemeinen Vorhandensein von CIC, legt nahe, dass zusätzliche Faktoren eine primäre Rolle spielen. Andere vorgeschlagene Mechanismen umfassen eine Kreuzreaktion zwischen Tumorantigenen und dem Synovium, eine Störung der „antiarthritischen“ Barrieren durch den Tumor oder eine Immunantwort auf den Tumor sowie ein Autoimmunphänomen, an dem Lymphozyten beteiligt sind, die aus hyperplastischen Lymphknoten stammen, die Tumorstellen drainieren2,3,8,14. Bislang konnte keiner der vorgeschlagenen Mechanismen nachgewiesen werden.

Die karzinomatöse Polyarthritis ist eine seltene klinische Entität, die mit einer Vielzahl von Tumoren assoziiert ist. Die Differentialdiagnose für CP ist breit gefächert. Die CP ist eine Ausschlussdiagnose. Anamnese und körperliche Untersuchung können die CP oft von anderen, häufigeren Ursachen einer polyartikulären Arthritis unterscheiden. Die Unterscheidung der CP von der RA kann jedoch recht schwierig sein. Diese Unterscheidung ist entscheidend für eine zeitnahe Therapie der Erkrankung. Oftmals passt die CP nicht in die historisch beschriebene Präsentation. Es gibt keine definitiven diagnostischen Tests, und letztlich ist der klinische Verdacht der wichtigste Faktor für eine genaue Diagnose. Der Verdacht sollte bei Patienten mit neu einsetzender akuter migratorischer Arthritis in einem relativ späten Alter gestellt werden. Das Vorhandensein eines Rheumafaktors und die Beteiligung der Handgelenke und Hände sollten den klinischen Verdacht nicht mindern, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Krebs. Es gibt keine klaren Empfehlungen für den Umfang der Krebsvorsorge bei diesen Patienten. Zumindest sollte ein altersgerechtes Screening durchgeführt werden. Die Behandlung der CP ist die Behandlung des zugrunde liegenden Malignoms. Das Wiederauftreten von arthritischen Symptomen sollte eine Untersuchung auf ein Tumorrezidiv veranlassen.