Wprowadzenie do immunologii i immunopatologii

Układ odpornościowy odnosi się do zbioru komórek, substancji chemicznych i procesów, które funkcjonują w celu ochrony skóry, dróg oddechowych, przewodu jelitowego i innych obszarów przed obcymi antygenami, takimi jak mikroby (organizmy takie jak bakterie, grzyby i pasożyty), wirusy, komórki nowotworowe i toksyny. Poza strukturalnymi i chemicznymi barierami, które chronią nas przed infekcjami, układ odpornościowy można w uproszczeniu postrzegać jako posiadający dwie „linie obrony”: odporność wrodzoną i odporność adaptacyjną. Odporność wrodzona stanowi pierwszą linię obrony przed intruzem – patogenem. Jest to niezależny od antygenu (nieswoisty) mechanizm obronny, który jest wykorzystywany przez gospodarza natychmiast lub w ciągu kilku godzin od zetknięcia się z antygenem. Wrodzona odpowiedź immunologiczna nie ma pamięci immunologicznej i dlatego nie jest w stanie rozpoznać lub „zapamiętać” tego samego patogenu, jeśli organizm będzie na niego narażony w przyszłości. Odporność adaptacyjna, z drugiej strony, jest zależna od antygenu i specyficzna dla antygenu, a zatem wymaga czasu opóźnienia pomiędzy ekspozycją na antygen a maksymalną odpowiedzią. Cechą charakterystyczną odporności adaptacyjnej jest zdolność do zapamiętywania, która umożliwia gospodarzowi szybszą i skuteczniejszą odpowiedź immunologiczną przy kolejnym kontakcie z antygenem. Odporność wrodzona i adaptacyjna nie są wzajemnie wykluczającymi się mechanizmami obrony gospodarza, ale raczej uzupełniają się, a defekty w którymkolwiek z nich skutkują podatnością gospodarza lub niewłaściwą odpowiedzią.

Odporność wrodzona

Odporność wrodzoną można postrzegać jako obejmującą cztery rodzaje barier obronnych: anatomiczną (skóra i błona śluzowa), fizjologiczną (temperatura, niskie pH i mediatory chemiczne), endocytarną i fagocytarną oraz zapalną. Tabela 1 podsumowuje niespecyficzne mechanizmy obronne gospodarza dla każdej z tych barier. Komórki i procesy, które są krytyczne dla skutecznej odporności wrodzonej na patogeny omijające bariery anatomiczne, zostały szeroko zbadane. Wrodzona odporność na patogeny opiera się na receptorach rozpoznawania wzorców (pattern recognition receptors – PRR), które pozwalają ograniczonej liczbie komórek odpornościowych wykrywać i szybko reagować na szeroką gamę patogenów mających wspólne struktury, znane jako wzorce molekularne związane z patogenami (pathogen associated molecular patterns – PAMP). Przykładem są składniki ściany komórkowej bakterii, takie jak lipopolisacharydy (LPS) i dwuniciowy kwas rybonukleinowy (RNA) wytwarzany podczas infekcji wirusowej.

Ważną funkcją odporności wrodzonej jest szybka rekrutacja komórek odpornościowych do miejsc zakażenia i zapalenia poprzez produkcję cytokin i chemokin (małe białka zaangażowane w komunikację komórka-komórka i rekrutację). Produkcja cytokin podczas odporności wrodzonej mobilizuje wiele mechanizmów obronnych w całym organizmie, a jednocześnie aktywuje lokalne odpowiedzi komórkowe na zakażenie lub uraz. Kluczowymi cytokinami zapalnymi uwalnianymi podczas wczesnej odpowiedzi na zakażenie bakteryjne są: czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukina 1 (IL-1) i interleukina 6 (IL-6). Cytokiny te mają decydujące znaczenie w inicjowaniu rekrutacji komórek i miejscowego stanu zapalnego, który jest niezbędny do usuwania wielu patogenów. Przyczyniają się one również do rozwoju gorączki. Zaburzona produkcja takich cytokin zapalnych jest często związana z chorobami zapalnymi lub autoimmunologicznymi, co czyni je ważnymi celami terapeutycznymi.

Układ dopełniacza jest biochemiczną kaskadą, która funkcjonuje w celu identyfikacji i opsonizacji (powlekania) bakterii i innych patogenów. Sprawia on, że patogeny stają się podatne na fagocytozę, proces, w którym komórki odpornościowe pochłaniają mikroby i usuwają resztki komórkowe, a także zabijają niektóre patogeny i zainfekowane komórki bezpośrednio. Działanie fagocytarne wrodzonej odpowiedzi immunologicznej sprzyja usuwaniu martwych komórek lub kompleksów przeciwciał i usuwa obce substancje obecne w narządach, tkankach, krwi i limfie. Może ono również aktywować adaptacyjną odpowiedź immunologiczną poprzez mobilizację i aktywację komórek prezentujących antygen (APC) (omówione później) .

Numerous cells are involved in the innate immune response such as phagocytes (macrophages and neutrophils), dendritic cells, mast cells, basophils, eosinophils, natural killer (NK) cells and innate lymphoid cells. Fagocyty dzielą się na dwa główne typy komórek: neutrofile i makrofagi. Oba te typy komórek pełnią podobną funkcję: pochłaniają (fagocytują) mikroby i zabijają je na drodze wielu szlaków bakteriobójczych. Oprócz właściwości fagocytarnych, neutrofile zawierają ziarnistości i szlaki enzymatyczne, które pomagają w eliminacji patogennych mikrobów. W przeciwieństwie do neutrofilów (które są komórkami krótko żyjącymi), makrofagi są komórkami długo żyjącymi, które nie tylko odgrywają rolę w fagocytozie, ale są również zaangażowane w prezentację antygenów limfocytom T (patrz Ryc. 1).

Komórki dendrytyczne również fagocytują i funkcjonują jako APC, inicjując nabytą odpowiedź immunologiczną i działając jako ważni przekaźnicy pomiędzy odpornością wrodzoną i adaptacyjną. Komórki tuczne i bazofile mają wiele cech wspólnych, a obie odgrywają zasadniczą rolę w inicjowaniu ostrych reakcji zapalnych, takich jak te obserwowane w alergii i astmie. Komórki tuczne pełnią również ważne funkcje jako immunologiczne „komórki czuwania” i są wczesnymi producentami cytokin w odpowiedzi na infekcję lub uraz. W przeciwieństwie do mastocytów, które generalnie rezydują w tkance łącznej otaczającej naczynia krwionośne i są szczególnie powszechne na powierzchniach błon śluzowych, bazofile rezydują w krążeniu. Eozynofile są granulocytami posiadającymi właściwości fagocytarne i odgrywają ważną rolę w niszczeniu pasożytów, które często są zbyt duże, aby mogły być fagocytowane. Wraz z mastocytami i bazofilami kontrolują również mechanizmy związane z alergią i astmą. Komórki NK (Natural killer) odgrywają główną rolę w odrzucaniu nowotworów i niszczeniu komórek zainfekowanych wirusami. Niszczenie zainfekowanych komórek odbywa się poprzez uwalnianie perforin i granzymów (białek powodujących lizę komórek docelowych) z ziarnistości komórek NK, które indukują apoptozę (programowaną śmierć komórki). Komórki NK są również ważnym źródłem innej cytokiny, interferonu-gamma (IFN-γ), który pomaga mobilizować APC i promować rozwój skutecznej odporności przeciwwirusowej. Komórki limfoidalne wrodzone (ILC) odgrywają bardziej regulacyjną rolę. W zależności od ich typu (tj, ILC-1, ILC-2, ILC-3), selektywnie produkują cytokiny, takie jak IL-4, IFN-γ i IL-17, które pomagają kierować właściwą odpowiedź immunologiczną na określone patogeny i przyczyniają się do regulacji odporności w danej tkance.

Główne cechy i funkcje komórek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną podsumowano na rycinie 1.

Odporność adaptacyjna

Rozwój odporności adaptacyjnej jest wspomagany przez działania wrodzonego układu odpornościowego i jest krytyczny, gdy odporność wrodzona jest nieskuteczna w eliminowaniu czynników zakaźnych. Podstawowe funkcje adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej to: rozpoznawanie specyficznych antygenów „nie-swoich”, odróżnianie ich od antygenów „własnych”; wytwarzanie swoistych dla patogenu immunologicznych szlaków efektorowych, które eliminują specyficzne patogeny lub zainfekowane patogenem komórki; oraz rozwój pamięci immunologicznej, która może szybko wyeliminować specyficzny patogen w przypadku kolejnych infekcji. Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna jest podstawą skutecznej immunizacji przeciwko chorobom zakaźnym. Komórki adaptacyjnego układu odpornościowego obejmują: antygenowo swoiste limfocyty T, które są aktywowane do proliferacji przez działanie APC oraz limfocyty B, które różnicują się w komórki plazmatyczne w celu wytworzenia przeciwciał.

Komórki T i APC

Komórki T wywodzą się z hematopoetycznych komórek macierzystych w szpiku kostnym i po migracji dojrzewają w grasicy. Komórki te wykazują ekspresję serii unikalnych receptorów wiążących antygen na ich błonie, znanych jako receptor komórek T (TCR). Każda komórka T wykazuje ekspresję jednego typu TCR i ma zdolność do szybkiego namnażania się i różnicowania, jeśli otrzyma odpowiednie sygnały. Jak wcześniej wspomniano, komórki T wymagają działania APC (zwykle komórek dendrytycznych, ale także makrofagów, komórek B, fibroblastów i komórek nabłonkowych), aby rozpoznać specyficzny antygen.

Powierzchnie APC wyrażają grupę białek znanych jako główny kompleks zgodności tkankowej (major histocompatibility complex, MHC). MHC są klasyfikowane jako klasa I (określane również jako antygen leukocytów ludzkich A, B i C), które znajdują się na wszystkich komórkach jądrzastych, lub klasa II (określane również jako HLA DP, DQ i DR), które znajdują się tylko na niektórych komórkach układu odpornościowego, w tym makrofagach, komórkach dendrytycznych i komórkach B. Cząsteczki MHC klasy I prezentują endogenne (wewnątrzkomórkowe) peptydy, podczas gdy cząsteczki klasy II na APC prezentują egzogenne (zewnątrzkomórkowe) peptydy limfocytom T. Białka MHC prezentują fragmenty antygenów (peptydów), gdy komórka jest zainfekowana wewnątrzkomórkowym patogenem, takim jak wirus, lub gdy fagocytowała obce białka lub organizmy .

Komórki T mają szeroki zakres unikalnych TCR, które mogą wiązać się ze specyficznymi obcymi peptydami. Podczas rozwoju układu odpornościowego komórki T, które reagowałyby na antygeny normalnie występujące w naszym organizmie, są w dużej mierze eliminowane. Komórki T są aktywowane, gdy napotkają APC, który strawił antygen i wyświetla prawidłowe fragmenty antygenu (peptydy) związane z jego cząsteczkami MHC. Możliwości kontaktu właściwych limfocytów T z APC niosącym odpowiedni kompleks peptydowy MHC są zwiększone przez krążenie limfocytów T w całym organizmie (poprzez układ limfatyczny i krwiobieg) oraz ich gromadzenie się (wraz z APC) w węzłach chłonnych. Kompleks MHC-antygen aktywuje TCR, a komórka T wydziela cytokiny, które dalej kontrolują odpowiedź immunologiczną. Ten proces prezentacji antygenu stymuluje limfocyty T do różnicowania się przede wszystkim w cytotoksyczne limfocyty T (komórki CD8+) lub komórki T-helper (Th) (komórki CD4+) (patrz ryc. 2). Cytotoksyczne limfocyty T CD8+ biorą udział przede wszystkim w niszczeniu komórek zainfekowanych przez obce czynniki, takie jak wirusy, oraz w zabijaniu komórek nowotworowych wyrażających odpowiednie antygeny. Są one aktywowane poprzez interakcję ich TCR z peptydem związanym z cząsteczkami MHC klasy I. W wyniku klonalnej ekspansji cytotoksycznych komórek T powstają komórki efektorowe, które uwalniają substancje indukujące apoptozę komórek docelowych. Po ustąpieniu zakażenia większość komórek efektorowych obumiera i jest usuwana przez fagocyty. Jednakże, kilka z tych komórek zostaje zachowanych jako komórki pamięci, które mogą szybko różnicować się w komórki efektorowe przy kolejnych spotkaniach z tym samym antygenem.

Komórki Th CD4+ odgrywają ważną rolę w ustanawianiu i maksymalizacji odpowiedzi immunologicznej. Komórki te nie mają aktywności cytotoksycznej ani fagocytarnej i nie mogą bezpośrednio zabijać zakażonych komórek ani usuwać patogenów. Jednakże „pośredniczą” w odpowiedzi immunologicznej poprzez kierowanie innymi komórkami do wykonywania tych zadań i regulują rodzaj odpowiedzi immunologicznej, która się rozwija. Komórki Th są aktywowane poprzez rozpoznanie przez TCR antygenu związanego z cząsteczkami MHC klasy II. Po aktywacji, komórki Th uwalniają cytokiny, które wpływają na aktywność wielu typów komórek, w tym APC, które je aktywują.

Kilka typów odpowiedzi komórek Th może być indukowanych przez APC, przy czym Th1, Th2 i Th17 są najczęstsze. Odpowiedź Th1 charakteryzuje się produkcją IFN-γ, który aktywuje bakteriobójczą aktywność makrofagów i wzmacnia odporność przeciwwirusową, jak również odporność na inne patogeny wewnątrzkomórkowe. Cytokiny pochodzące z Th1 przyczyniają się również do różnicowania komórek B w celu wytworzenia przeciwciał opsonizujących, które zwiększają efektywność działania fagocytów. Niewłaściwa odpowiedź Th1 jest związana z niektórymi chorobami autoimmunologicznymi.

Odpowiedź Th2 charakteryzuje się uwalnianiem cytokin (IL-4, 5 i 13), które biorą udział w rozwoju komórek B produkujących przeciwciała immunoglobuliny E (IgE), a także w rozwoju i rekrutacji komórek tucznych i eozynofilów, które są niezbędne do skutecznej odpowiedzi przeciwko wielu pasożytom. Ponadto, zwiększają one produkcję pewnych form IgG, które pomagają w zwalczaniu infekcji bakteryjnych. Jak wspomniano wcześniej, mastocyty i eozynofile odgrywają zasadniczą rolę w inicjowaniu ostrych reakcji zapalnych, takich jak te obserwowane w alergii i astmie. Przeciwciała IgE są również związane z reakcjami alergicznymi (patrz tabela 2). Dlatego też zaburzenie równowagi produkcji cytokin Th2 jest związane z rozwojem chorób atopowych (alergicznych). Komórki Th17 zostały opisane niedawno. Charakteryzują się one produkcją cytokin z rodziny IL-17 i są związane z ciągłą odpowiedzią zapalną, szczególnie w przewlekłych infekcjach i chorobach. Podobnie jak cytotoksyczne limfocyty T, większość komórek Th obumiera po ustąpieniu zakażenia, a nieliczne pozostają jako komórki pamięci Th.

Podzbiór komórek T CD4+, znany jako regulatorowe komórki T (T reg), również odgrywa rolę w odpowiedzi immunologicznej. Komórki T reg ograniczają i tłumią odpowiedzi immunologiczne, a tym samym mogą funkcjonować w celu kontrolowania nieprawidłowych odpowiedzi na autoantygeny i rozwoju chorób autoimmunologicznych. Komórki T reg mogą również pomagać w rozwiązywaniu normalnych reakcji immunologicznych, ponieważ patogeny lub antygeny są eliminowane. Komórki te odgrywają również krytyczną rolę w rozwoju „tolerancji immunologicznej” na niektóre obce antygeny, takie jak te znajdujące się w żywności.

Komórki B

Komórki B powstają z krwiotwórczych komórek macierzystych w szpiku kostnym i po dojrzeniu opuszczają szpik, wykazując ekspresję unikalnego receptora wiążącego antygen na swojej błonie. W przeciwieństwie do komórek T, komórki B mogą rozpoznawać antygeny bezpośrednio, bez potrzeby stosowania APC, dzięki unikalnym przeciwciałom znajdującym się na ich powierzchni komórkowej. Podstawową funkcją komórek B jest produkcja przeciwciał przeciwko obcym antygenom, co wymaga ich dalszego różnicowania. W pewnych okolicznościach komórki B mogą również pełnić rolę APC.

Po aktywacji przez obce antygeny, dla których posiadają odpowiedni receptor swoisty dla danego antygenu, komórki B ulegają proliferacji i różnicują się w komórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała lub komórki B pamięci (patrz ryc. 2). Komórki B pamięci są „długo żyjącymi” komórkami, które przetrwały infekcję w przeszłości i nadal wykazują ekspresję receptorów wiążących antygen. Komórki te mogą być wezwane do szybkiej odpowiedzi poprzez produkcję przeciwciał i eliminację antygenu przy ponownej ekspozycji. Z drugiej strony, komórki plazmatyczne są stosunkowo krótko żyjącymi komórkami, które często ulegają apoptozie, gdy czynnik wywołujący odpowiedź immunologiczną zostanie wyeliminowany. Jednak komórki te wytwarzają duże ilości przeciwciał, które dostają się do krążenia i tkanek, zapewniając skuteczną ochronę przed patogenami.

Z uwagi na ich funkcję w produkcji przeciwciał, komórki B odgrywają główną rolę w humoralnej lub pośredniczonej przez przeciwciała odpowiedzi immunologicznej (w przeciwieństwie do odpowiedzi immunologicznej pośredniczonej przez komórki, która jest regulowana głównie przez limfocyty T).