Statyny: Prescribing Meds Day vs. Night Part 2

Night and Day… dołącz do nas na część II naszego badania dlaczego przepisujemy leki rano vs. w nocy, z udziałem statyn!

Time Stamps

• 03:28 Jak statyny i synteza cholesterolu działają ponownie, tak czy inaczej?
• 04:00 Siła w liczbach – co metaanalizy mówią o czasie przyjmowania statyn?
• 04:40 Długo i krótko – jak okres półtrwania może decydować o tym, kiedy przyjmować statynę.
• 07:35 Wielkość efektu – czy czas przyjmowania leków rzeczywiście wpływa na wyniki leczenia?
• 10:30 Kwestie praktyczne – co powinniśmy powiedzieć pacjentom?
• 11:05 Przegląd punktów nauczania

Pokaż notatki

1. Wracając do ciśnienia krwi, pamiętaj, że pacjenci, u których ciśnienie krwi NIE obniża się w nocy, mogą być bardziej narażeni na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
2. Ale jak zidentyfikować, kim są ci pacjenci? Większość ubezpieczeń nie pokrywa domowego monitorowania ciśnienia krwi w tym celu. Ekstrapolujemy, którzy pacjenci są najbardziej prawdopodobne, aby być non-dippers, takich jak tych z chorobą wieńcową lub cukrzycą, lub tych z podwyższonym porannym ciśnieniem krwi.
3. Dla tych pacjentów o podwyższonym ryzyku, rozważ zmianę ich beta-blokerów i ACEs lub ARBs do dawkowania w nocy. Nie zmieniaj ich leków moczopędnych na noc, chociaż; to jest po prostu okrutne!
4. W sprawie statyn: działają one poprzez blokowanie reduktazy HMG coA, części szlaku syntezy cholesterolu, który jest bardziej aktywny w nocy.
5. Ale nawet jeśli produkcja kolców w nocy, poziomy lipidów nie faktycznie różnią się tak bardzo w ciągu dnia.
6. Przegląd Cochrane z 2016 roku wykazał, że poziom LDL nie poprawił się bardziej u pacjentów, którzy przyjmowali statyny w nocy vs. w ciągu dnia.
7. Jednak metaanaliza z 2017 roku w Journal of Clinical Lipidology zaprzecza temu, pokazując, że w szczególności w przypadku krótko działających statyn, przyjmowanie ich w nocy prowadzi do większego spadku LDL.
8. Krótko działające statyny obejmują pravastatynę, simwastatynę, lovastatynę i fluwastatynę o okresach półtrwania wynoszących 2-5 godzin. Statyny długo działające obejmują rosuwastatynę i atorwastatynę o okresach półtrwania 14-19 godzin.
9. Efekt w metaanalizie z 2017 roku był mało imponujący; dawkowanie w ciągu dnia krótko działających statyn poprawiło LDL tylko o 10 punktów więcej.
10. LDL został bezpośrednio skorelowany z ryzykiem sercowo-naczyniowym, a najnowsze wytyczne AHA/ACC uwzględniają poziomy LDL, ale nie jest to bardzo imponująca poprawa.
11. Również bezpośredni związek między terminem stosowania statyny, redukcją LDL i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych jest nadal teoretyczny; żadne badania nie powiązały bezpośrednio terminu stosowania statyny z rzeczywistymi wynikami pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.
12. Inna ważna uwaga: przyjmowanie leków w nocy może być związane z gorszym stosowaniem się do zaleceń. Porozmawiaj ze swoimi pacjentami o tym, co jest dla nich realistyczne!
13. Wreszcie, większość pacjentów jest teraz na długo działających statynach, gdzie czas nie wydaje się mieć znaczenia.

Transkrypt

J: Ostatnim razem rozmawialiśmy o tym, dlaczego lepiej jest brać leki na ciśnienie krwi w nocy. Ale jedną z rzeczy, którą zauważyli niektórzy słuchacze było to, że nie odnieśliśmy się do tego, które leki należy zmienić.

S: Jasne, ale właściwie miałem nadzieję, że tego nie zauważycie, bo nie byłem pewien, ale i tak dobrze, że to zrobiliście.

J: Rozmawialiśmy z naszym recenzentem dr Matthew Sparksem S: I miał kilka interesujących osobistych anegdot do podzielenia się.

J: Na początek, sprowadził nas z powrotem do rzeczywistości.

S: Tak, podczas gdy badania, do których się odnosiliśmy, wykorzystywały ambulatoryjne ciśnieniomierze do diagnozowania spadków lub braku spadków ciśnienia w nocy, nikt nie robi tego w prawdziwym świecie.

J: Tak, część z tego ma związek z ubezpieczeniem. Okazuje się, że większość ubezpieczycieli nie pokrywa kosztów ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego, chyba że chodzi o diagnozowanie nadciśnienia białego fartucha.

S: Oof , że jest całkiem dobry hazard na ich części. Nie jestem pewien, czy moje ego poradziłoby sobie z przepisaniem testu tylko po to, żeby sprawdzić, czy moi pacjenci potajemnie się mnie boją…

J: Cóż Steve, prawdopodobnie tak jest. Ale tak naprawdę nie chodzi tylko o ciebie…Ale tak na poważnie, zapytaliśmy dr Sparksa, co robi w prawdziwym życiu, bo nie może po prostu udawać, że wszyscy pacjenci mają HTN białego fartucha, żeby załatwić im ambulatoryjne mankiety BP:

S: To byłoby oszustwo ubezpieczeniowe.

J: Dokładnie… tak mi się wydaje. Ponieważ zbyt trudno jest wykonać badanie ciśnienia tętniczego, zastanawia się, którzy pacjenci są bardziej narażeni na nocne niedocukrzenie lub nawet odwrotne niedocukrzenie, co, jak wspomnieliśmy, koreluje z wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. S I przegląd naszego ostatniego odcinka. Są to zazwyczaj pacjenci z CAD lub cukrzycą, a nawet osoby z podwyższonym ciśnieniem tętniczym tylko w godzinach porannych.

J: I właśnie u tych pacjentów rozważa zmianę dawkowania beta-blokerów, inhibitorów ACE lub ARB na nocne. S Ale diuretyki utrzymuje jako leki dzienne, ponieważ zmuszanie ludzi do siusiania przez całą noc nie jest zbyt przyjemne.

J: Więc dzięki, słuchacze podcastu, za opinie, – mamy nadzieję, że to odpowiedziało na niektóre z waszych pytań! S Przejdźmy więc do dzisiejszego odcinka.

J: Statyny. (anielski szum)

S: Oooohh. Tak ekscytujące.

J: Dzisiaj będziemy badać: dlaczego powinniśmy brać statyny w nocy, a może powinniśmy?

S: I aby to zrobić przejrzymy #1, fizjologię syntezy cholesterolu

J: Spędzimy trochę czasu rozmawiając o #2, jakie dane wspierają podawanie statyn w nocy.

S:

3: Porozmawiamy o tym, czy cokolwiek z tego ma znaczenie?

J: Na koniec podzielimy się kilkoma dodatkowymi przemyśleniami na temat nocnego dawkowania leków w ogóle.

S: Tak więc zapraszamy do lektury, ponieważ staramy się położyć tę debatę na temat statyn do łóżka.

J: I zanurzyć się trochę głębiej w sen.

S: Courtesy of Mr Sandman

🎵INTRO MUSIC 🎵

J: Hi I’m Janine Knudsen

S: A ja jestem Steve Liu

J: Witamy w Mind the Gap

S: A CoreIM podcast

J: Chcielibyśmy podziękować Dr. Michaelowi Tannerowi, interniście w Bellevue Hospital, profesorowi nadzwyczajnemu na NYU i muraliście ekstraordynaryjnemu, za zrecenzowanie tego odcinka.

S: Subskrybuj nasze notatki do programu na CoreIMPodcast.com

J: I śledź nas na insta i twitterze.

S: Sedno naszej dzisiejszej dyskusji jest nieco prostsze niż ta cała sprawa z dippingiem i non-dippingiem, o której mówiliśmy przy okazji nadciśnienia.

J: Uważa się, że nasze ciała zwiększają produkcję cholesterolu w nocy, między północą a 6 rano

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. „Wpływ czasu dawkowania, zmiennej zgodności i okołodobowej produkcji lipoprotein o niskiej gęstości na działanie simwastatyny: symulacje z modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.

Jones PJ, Schoeller DA. „Dowody na okresowość dobową w syntezie cholesterolu u ludzi. J Lipid Res 1990;31 667-673.

S: A to dlatego, że właśnie wtedy reduktaza HMG CoA – etap ograniczający tempo syntezy cholesterolu – jest najbardziej aktywna.

J: Tak dla przypomnienia, statyny blokują enzym reduktazę HMG CoA.

S: Oznacza to, że jeśli weźmiemy statynę w nocy, jej maksymalne stężenie/efekt wystąpi w tym samym czasie, co maksymalna synteza cholesterolu.

J: I voila – niższy poziom cholesterolu.

S: A przynajmniej tak nam się wydaje.

J: Ale niektórzy z was, mądrzy słuchacze, prawdopodobnie zastanawiają się, że brzmi to ładnie, ale czy to naprawdę ma znaczenie? Twój organizm nadal produkuje trochę cholesterolu w ciągu dnia, prawda?

S: Krótka odpowiedź brzmi tak, myślimy, że to może mieć znaczenie.

J: A długa odpowiedź?

S: Cóż, to skomplikowane…

J: Wyjaśnijmy więc najpierw krótką odpowiedź.

S: Aby to zrobić, przyjrzymy się kilku metaanalizom.

J: Tak więc w 2016 roku chłopaki i dziewczyny z Cochrane próbowali odpowiedzieć, czy przyjmowanie statyn w nocy jest lepsze. Przeprowadzili metaanalizę 7 badań, w których wzięło udział łącznie 767 osób.

Izquierdo-Palomares et al. Chronoterapia versus konwencjonalna terapia statynami w leczeniu hiperlipidemii. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462

S: Doszli do wniosku, że nie było różnicy w poziomie cholesterolu całkowitego, LDL, HDL czy trójglicerydów, gdy statyny przyjmowano w nocy zamiast w dzień.

J: I byli w tym dość dosadni, mówiąc cyt. „Przyjmowanie statyn wieczorem nie ma wpływu na poprawę poziomu lipidów w odniesieniu do podawania porannego.”

S: I konkludują, że nie ma przytłaczających danych w żadnym z kierunków, a dane, które istnieją, są do bani.

J: A więc jaka jest długa odpowiedź? To wydaje mi się dość przekonujące… Właśnie rozmawialiśmy o metaanalizie

S: Cóż, głównym powodem, dla którego nie można tego zostawić w spokoju jest to, że nie wszystkie statyny są sobie równe. I nie wszystkie metaanalizy są równe. Znaleźliśmy kolejną, która faktycznie nie zgodziła się z raportem Cochrane.

J: Spójrzcie (zbierzcie się wokół) na tę metaanalizę z 2017 roku z Journal of Clinical Lipidology.

Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effects of morning vs evening statin administration on lipid profile: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.

S: I tu argumentowali, że dane faworyzują przyjmowanie statyn w nocy. Zauważyli, że może dojść do obniżenia cholesterolu całkowitego i że było to napędzane przez statystycznie istotne obniżenie LDL.

J: Więc czekaj, dlaczego uzyskali inne wyniki niż w raporcie Cochrane?

S: Bo to banda kłamców…

J: Ummm

S: Żartuję, żartuję – Cóż, po pierwsze, faktycznie rozróżnili statyny o krótkim i długim okresie półtrwania.

J: Ach, rozumiem. Więc statyny o krótszym okresie półtrwania powinny mieć więcej szczytów zaraz po zażyciu, prawda? Więc biorąc je w nocy, tak naprawdę byłbyś w stanie zgrać czasowo ten szczyt ze skokiem syntezy cholesterolu w twoim ciele.

S: Dokładnie. Tak więc ich analiza wykazała, że statyny o krótkim okresie półtrwania obniżały cholesterol bardziej, gdy były przyjmowane w nocy. Nadal obserwowali to zjawisko w przypadku statyn o długim okresie półtrwania, ale nie było ono tak silne.

J: Nie pamiętam więc, które statyny mają krótki, a które długi okres półtrwania. Prześledźmy to jeszcze raz.

S: Racja – więc do krótko działających statyn należą pravastatyna, simwastatyna, lovastatyna i fluwastatyna

J: Ich okresy półtrwania (półtrwania?) wynoszą od 2 do 5 godzin

S: Porównaj to z długo działającymi statynami, takimi jak rosuwastatyna i atorwastatyna,

J: Ich okresy półtrwania wynoszą 14-19 godzin

S: Przypomnijmy sobie, dlaczego okresy półtrwania są ważne.

J: Stara mantra (starego człowieka Steve’a) mówi, że trzy okresy półtrwania są tym, czego potrzebujesz, aby wyeliminować lek. Więc lek taki jak pravastatin, z okresem półtrwania 2 godzin, znika w ciągu około 6 godzin.

S: Oznacza to, że jeśli bierzesz krótko działające statyny rano, ich efekt zużywa się do nocy, kiedy szczyt syntezy lipidów dzieje.

J: Więc FDA wziął tę logikę farmakokinetyczną do serca, (haha) i zaleca szczególnie biorąc krótko działające statyny w nocy. Dla przypomnienia: lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin

Plakogiannis R, Cohen H. „Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration.” Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.

S: Ta sama metaanaliza wskazuje, że nadal istnieją pewne korzyści z przyjmowania nawet długo działających statyn w nocy

J: I to naprawdę nie ma związku ze szczytowym działaniem statyny. W rzeczywistości jest to trochę bardziej proste. Jeśli zjesz dużą kolację, a potem weźmiesz swoją statynę, prawdopodobnie wchłoniesz jej mniej niż rano na pusty żołądek.

S: Przedstawiliśmy więc dość przekonujący argument na temat tego, że może istnieć różnica w dawkowaniu statyn w nocy i w dzień.

J: Teraz porozmawiajmy przez chwilę o tym, o jak dużej różnicy naprawdę mówimy.

S: Więc w badaniu z 2017 roku, w którym znaleźli efekt, zobaczyli, że kiedy patrzysz na wszystkie statyny, długie i krótkie okresy półtrwania, przyjmowanie statyny w nocy prowadzi do LDL o 3mg/dL niższego niż w przypadku przyjmowania ich rano.

J: Poważnie? Czy naprawdę spędziliśmy cały ten czas rozmawiając o nocy i dniu dla efektu, który jest praktycznie błędem laboratoryjnym?

S: Cóż, tak, ale jest też srebrna podszewka. Ten skromny spadek był napędzany przez statyny o długim okresie półtrwania, gdzie nie widać dużej różnicy. Natomiast statyny o krótkim okresie półtrwania były lepsze w przypadku przyjmowania ich w nocy – obniżyły poziom LDL o dodatkowe 10 w porównaniu do przyjmowania ich w ciągu dnia.

J: Ok, to jest trochę przekonujące…. Może przynajmniej wykazali, że prowadzi to do poprawy wyników leczenia?

S: Właściwie Janine… ani przegląd cochrane, ani artykuł z 2017 roku nie patrzyły na wyniki kliniczne – nie miały danych, aby to zrobić.

J: Ok, więc wszystko, co mamy, aby kierować naszą praktyką kliniczną, to niewielki spadek poziomu LDL. Myślałem, że najnowsze wytyczne AHA/ACC zdezawuowały cele LDL!

Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Primary Prevention. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.

S: Nie mylisz się Janine. Nie powiedzieli, że poziomy LDL nie mają znaczenia, to była tylko próba uproszczenia wytycznych dotyczących stosowania statyn. Nadal zalecają cele LDL dla pacjentów wysokiego ryzyka.

J: Ok true, bez zbytniego zagłębiania się w te chwasty, dane historyczne sugerują, że obniżenie poziomu LDL i cholesterolu całkowitego koreluje ze zmniejszonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

S: Wytyczne AACE z 2017 roku mówią o tym naprawdę jasno… To American Association of Clinical Endocrinologists.

Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.

J: Tak, wspominają, że niektóre dane sugerują, że obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy o 1% prowadzi do zmniejszenia liczby zdarzeń wieńcowych o 2%. I są też dane z badań po wprowadzeniu statyn do obrotu pokazujące, że obniżenie LDL konkretnie korelowało z mniejszą częstością zdarzeń sercowych.

Wyniki badania Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. The relationship of reduction incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251 :365-74.

S: Więc tak naprawdę nie zmarnowaliśmy jeszcze twojego czasu. Podsumowując, przyjmowanie statyn o krótkim okresie półtrwania w nocy MOŻE nieznacznie obniżyć poziom LDL o 10mg/dL, a to MOŻE być wystarczający efekt, aby obniżyć ryzyko zdarzeń sercowych.

J: Tylko jedno zastrzeżenie Steve

S: Jakie?

J: Cóż, LDL faktycznie ma dość długi okres półtrwania, ponad 3 dni!

S: I jak to zastrzeżenie?

J: Więc jeśli w badaniach zmieniono dawkowanie statyn na nocne, aby lepiej tłumić produkcję syntezy cholesterolu, powinni byli odczekać co najmniej 1-2 tygodnie, aby zmierzyć zmianę w poziomie LDL.

S: A to oznacza również, że nawet jeśli statyny są *nieznacznie* skuteczniejsze w blokowaniu syntezy cholesterolu w nocy, to nie jest tak, że doprowadzi to do dużego spadku poziomu LDL następnego ranka, ponieważ LDL wisi w pobliżu przez naprawdę długi czas.

J: Cóż, przejrzyjmy ostatni fragment danych, który sugeruje, że nocne dawkowanie może być gorsze. Ale z zupełnie innego powodu niż biochemia / patofizyka / blahblah, o którym mówiliśmy.

S: Cóż, jest ciekawa symulacja, która dotyczyła konkretnie simwastatyny. Nie znaleziono żadnej różnicy między dziennym i nocnym dawkowaniem simwastatyny.

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. „Wpływ czasu dawkowania, zmiennej zgodności i okołodobowej produkcji lipoprotein o niskiej gęstości na działanie simwastatyny: symulacje z modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.

J: Ale zauważyli również, że inni ludzie znaleźli niższe wskaźniki przylegania do leków w godzinach nocnych. Kiedy uwzględnili to w swojej symulacji, niespodzianka – odkryli, że simwastatyna była mniej skuteczna w obniżaniu poziomu LDL i cholesterolu w nocy.

S: Ale rzecz w tym, że podczas gdy istnieją badania sugerujące, że przestrzeganie leków w nocy może być niższe, istnieją również próby pokazujące, że może to nie mieć znaczenia. To jest nauka dla ciebie!

J: Ok, cóż, domyślam się, że wracamy do naszego zwykłego podejścia, które polega na dostosowaniu planu leczenia do pacjenta. Co oznacza rozmowę z nim o tym, co woli – noc czy dzień.

S: Taki lekarz pierwszego kontaktu. A rzeczywistość jest taka, że obecnie większość ludzi i tak przyjmuje dłużej działające statyny, takie jak atorwastatyna i rosuwastatyna. To były statyny, w przypadku których – zgodnie z metaanalizą z 2017 roku – dawkowanie nocne prawdopodobnie i tak nie obniżyło poziomu cholesterolu aż tak bardzo.

J: Więc ważniejsze od tych wszystkich patofagów jest po prostu upewnienie się, że biorą JAKĄKOLWIEK statynę, a nie martwienie się o to, która pora jest najbardziej optymalna.

S: Ale to przywodzi na myśl ważną ideę, cytując Michaela Scotta, chybiasz sto procent strzałów, których nie oddajesz. – Wayne Gretsky.

J: Nie sądzę, że to właśnie oznacza ten cytat…

S: 80% życia to pokazywanie się?

J: Nie cytujmy Woody’ego Allena…

S: Tak, przechodząc do Twojej ulubionej części – naszego podsumowania. Zabierzcie je.

J: Dzięki Steve. Omówiliśmy więc 1) jak działają statyny. Blokują one reduktazę HMG coA, część szlaku syntezy cholesterolu, która jest bardziej aktywna w nocy. Ale cholesterol ma długi okres półtrwania, więc nawet jeśli jego produkcja wzrasta w nocy, poziom lipidów nie zmienia się aż tak bardzo w ciągu dnia.

S: I 2) istnieje przegląd cochrane z 2016 roku twierdzący, że poziomy LDL NIE są lepsze, jeśli bierzesz statyny w nocy vs. w dzień, ale nowsza metaanaliza z 2017 roku temu przeczy.

J; To badanie wykazało, że największa poprawa w dawkowaniu nocnym nastąpiła w przypadku statyn krótko działających, gdzie szczytowy efekt zbiega się ze szczytem syntezy cholesterolu.

S: Ale 3) nawet jeśli ten efekt jest prawdziwy, jego wielkość nie jest imponująca. W przypadku krótko działających statyn LDL został obniżony tylko o 10 pkt. poprzez przyjmowanie ich w nocy vs. w dzień. I żadne badania nie powiązały tego bezpośrednio z lepszymi wynikami sercowo-naczyniowymi, na czym nam naprawdę zależy.

J: I nasz ostatni punkt 4: przyjmowanie leków w nocy może być związane z gorszym przestrzeganiem zaleceń, więc naprawdę należy porozmawiać z pacjentami o tym, co jest dla nich realistyczne.

S: I wreszcie 5) większość ludzi jest teraz na długodziałających statynach tak czy inaczej, które pozostają w organizmie przez ponad 24 godziny, więc dzień vs. noc timing naprawdę nie powinno mieć znaczenia.

J: Aaaand, wracamy do kwadratu jeden. Ja na przykład nie zamierzam już robić wielkiej sprawy z tego, że moi pacjenci biorą swoje statyny w nocy! A jeśli to zrobię, może będę się przejmował tylko simwastatyną, ponieważ jest krótko działająca. Ale nawet wtedy naprawdę chcę, żeby po prostu brali leki, niezależnie od pory dnia.

S: Tak, statyny są trudne… ludzie zazwyczaj nie lubią brać leków, które tak naprawdę nie sprawiają, że czują się inaczej.

• Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. „Wpływ czasu dawkowania, zmiennej zgodności i okołodobowej produkcji lipoprotein o niskiej gęstości na działanie symwastatyny: symulacje z modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
• Jones PJ, Schoeller DA. „Evidence for diurnal periodicity in human cholesterol synthesis. J Lipid Res 1990;31 667-673.
• Izquierdo-Palomares et al. Chronoterapia versus konwencjonalna terapia statynami w leczeniu hiperlipidemii. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462
• Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effects of morning vs evening statin administration on lipid profile: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
• Plakogiannis R, Cohen H. „Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration.” Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
• Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Primary Prevention. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
• Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
• Wyniki The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. Związek zmniejszenia zapadalności na chorobę wieńcową z obniżeniem stężenia cholesterolu. JAMA 1984;251 :365-74.
• Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. „Wpływ czasu dawkowania, zmiennej zgodności i okołodobowej produkcji lipoprotein o niskiej gęstości na działanie symwastatyny: symulacje z modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
• Kim SH et al. „Efficacy and safety of morning versus evening dose of controlled-release simvastatin tablets in patients with hyperlipidemia: a randomized, double-blind, multicenter phase 3 trial.”

.