Główne etapy kaskady przerzutowej komórki nowotworowej to:
- Podział komórki i jej wzrost w obrębie guza pierwotnego
- Inwazja granicy guza pierwotnego (błona podstawna lub BM) i tkanki otaczającej guz przez komórkę
- Wewnątrznaczyniowe wynaczynienie układu krwionośnego: komórka dostaje się do krwiobiegu lub kanałów limfatycznych.
- Komórka musi przetrwać tranzyt do nowego środowiska, aż w końcu zatrzymuje się w mikrokrążeniu miejsca wtórnego.
- Wynaczynienie do miejsca odległego : Komórka następnie wnika do BM tkanki docelowej.
- Proliferacja komórki nowotworowej w miejscu przerzutu
- Formowanie mikroprzerzutu wewnątrz miejsca wtórnego
- Progresywna kolonizacja, formowanie przerzutu zagrażającego życiu
Potencjał komórki nowotworowej do tworzenia przerzutów zależy od jej mikrośrodowiska, czyli „niszy”, która oddziałuje z lokalnymi czynnikami promującymi wzrost komórki nowotworowej, przeżycie, angiogenezę, inwazję i przerzuty.Wyjaśnia to hipoteza nasion i gleby.
Degradacja macierzy pozakomórkowej w nowotworachEdit
Przyleganie komórek i macierzy komórka-ECM, ruchliwość i lokalna proteoliza są mediowane głównie przez metaloproteazy macierzy (MMP). Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej rozpoczyna proces powstawania przerzutów. Komórka wykształca struktury zwane invadopodia, które charakteryzują się wysoką koncentracją kilku proteaz oraz wysoce dynamicznym cytoszkieletem aktynowym.
Mechanizmy działania metaloproteaz w ruchliwości komórek obejmują:
- Proteolityczne rozszczepianie czynników wzrostu, dzięki czemu są one łatwo dostępne dla komórek niebędących w bezpośrednim kontakcie fizycznym
- Degradacja ECM jest ułatwiona przez MMP, dzięki czemu komórki mogą przemieszczać się przez tkanki do pobliskiego zrębu.
- Regulowane rozszczepianie receptorów w celu modulowania sygnalizacji migracyjnej
Większość tych procesów wymaga delikatnej równowagi między funkcjami metaloproteaz macierzy (MMP) lub metaloproteaz-dezintegryn (ADAM) a naturalnymi tkankowymi inhibitorami metaloproteaz (TIMP). Regulowana proteoliza jest ważnym mechanizmem utrzymującym homeostazę. W komórkach nowotworowych dochodzi do zwiększonej ekspresji układów proteaz, aby wyposażyć je w narzędzia niezbędne do degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej i uwalniania czynników wzrostu lub receptorów transmembranowych. MMP-2 ulega upregulacji w kościach, a w mózgu obserwuje się podwyższony poziom MMP-1 i MMP-19. To z kolei reguluje szlaki sygnałowe niezbędne do zapewnienia zwiększonej adhezji komórek, ruchliwości komórek, migracji komórek, inwazji, proliferacji komórek nowotworowych i przeżycia.
Komponenty macierzy pozakomórkowejEdit
Interakcje pomiędzy macierzą pozakomórkową a komórkami nowotworowymi odgrywają krytyczną rolę w każdym z etapów kaskady przerzutowej. Interakcje komórek raka piersi z integrynami, fibronektyną, lamininami, kolagenami, hialuronianem i proteoglikanami mogą przyczyniać się do procesu przerzutowania. Niektóre z tych białek są omówione tutaj w odniesieniu do przerzutów raka piersi.
Fibrynogen-IntegrinEdit
Fibronektyna jest pozakomórkową glikoproteiną, która może wiązać się z integrynami i innymi składnikami ECM, takimi jak kolagen, fibryna i proteoglikany siarczanu heparanu (HSPGs). Kilka różnych integryn wiąże się z fibronektyną. Interakcje fibronektyna-integryna są ważne w migracji komórek nowotworowych, inwazji, metastazie i proliferacji komórek poprzez sygnalizację za pośrednictwem integryn. Pośredniczona przez integryny adhezja komórek nowotworowych do białek ECM może uruchamiać transdukcję sygnału i powodować wzrost ekspresji genów, zwiększoną fosforylację tyrozyny kinazy ogniskowej oraz aktywację i translokację jądrową kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAP).
HeparanaseEdit
Heparanaza rozszczepia łańcuchy siarczanu heparyny HSPGs, które mają rozległą sieć z wieloma białkami na powierzchni komórek i ECM. Podstawowa struktura HSPG składa się z rdzenia białkowego, do którego kowalencyjnie O-linkowanych jest kilka liniowych łańcuchów siarczanu heparyny (HS); działa to jako zespół różnych białek ECM, w tym fibronektyny, laminin, kolagenów śródmiąższowych, czynników wzrostu wiążących heparynę, chemokin i lipoprotein. HS stabilizuje czynniki wzrostu fibroblastów (FGFs) i czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFs) i zapobiega ich inaktywacji. Łańcuchy HS działają jak receptory o niskim powinowactwie, które promują dimeryzację FGFs, pomagają w sekwestracji czynników wzrostu (GFs) i powodują aktywację receptorów sygnalizacyjnych kinaz tyrozynowych nawet przy niskich stężeniach krążących czynników wzrostu. Heparanaza wyrażana przez komórki nowotworowe bierze udział w angiogenezie i neowaskularyzacji poprzez degradację polisacharydowego rusztowania śródbłonka BM, uwalniając w ten sposób angiogenne czynniki wzrostu z ECM.
TenascinEdit
Białko ECM tenascyna C (TNC) jest podwyższona w przerzutowym raku piersi. TNC jest glikoproteiną macierzy zewnątrzkomórkowej modulującą adhezję. Ulega ona wysokiej ekspresji w zrębie guza i stymuluje proliferację komórek nowotworowych. Istnieje hipoteza, że TNC stymuluje inwazję poprzez wzrost ekspresji MMP-1 dzięki aktywacji szlaku MAPK. MMP-1 (kolagenaza śródmiąższowa) rozszczepia kolagen typu I, II, III, VII i X. Dlatego nadekspresja tenascyny C może istotnie zmieniać kolagen w ECM i wpływać na migrację komórek nowotworowych w tkankach chrzęstnych.
EndoglinEdit
Endoglin jest homodimeryczną glikoproteiną wiążącą się z integrynami i innymi ligandami RGD na powierzchni komórki i jest współreceptorem dla TGF-beta. Komórki guza piersi z przerzutami do mózgu wykazują ekspresję endogliny w dużych ilościach. Komórki wykazujące ekspresję endogliny wykształcają dużą liczbę invadopodiów; endoglina jest zlokalizowana w tych strukturach. Ekspresja endogliny w komórkach nowotworowych przyczynia się do powstawania przerzutów poprzez wzrost ekspresji MMP-1 i MMP-19. MMP-19 rozszczepia składniki blaszki podstawnej, takie jak kolagen typu IV, laminina 5, nidogen (entaktyna) oraz inne białka ECM, takie jak tenascyna, aggrecan i fibronektyna. Dlatego nadekspresja endogliny zmienia równowagę proteolityczną komórek, prowadząc do większej degradacji macierzy i zwiększenia właściwości inwazyjnych raka piersi.
Mechanizmy w przerzutach do kościEdit
Podstawowymi składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej i receptorami na powierzchni komórek, które wspomagają przerzuty są:
Sygnalizacja integrynowa
Integryna αvβ3 (cząsteczka adhezyjna na powierzchni komórek) jest ważna dla przyłączenia guza, komunikacji komórka-komórka pomiędzy komórkami guza piersi a środowiskiem w kości, resorpcji kości przez osteoklasty i angiogenezy. Pośredniczona przez integryny adhezja pomiędzy komórkami nowotworowymi a osteoklastami w przerzutach kostnych indukuje fosforylację kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1/2) w osteoklastach, co z kolei indukuje różnicowanie i przeżycie osteoklastów.
Interakcja komórka nowotworowa-płytka krwi
Metastatyczne komórki raka piersi wydzielają kwas lizofosfatydowy (LPA), który wiąże się z receptorami na komórkach nowotworowych, indukując proliferację komórek i uwalnianie cytokin (IL-6 i IL-8, silne czynniki resorpcyjne kości) oraz stymulując resorpcję kości. Po opuszczeniu guza pierwotnego komórki raka piersi wchodzą w interakcję z mikrośrodowiskiem kostnym i wydzielają czynniki osteolityczne, zdolne do tworzenia osteoklastów i resorpcji kości. Oprócz komórek guza piersi, do przeżycia nowotworu przyczyniają się także komórki zrębu. Czynniki wzrostu, takie jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) i transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β), są zaangażowane w rozwój i progresję przerzutowego raka piersi.
Metaloproteinazy macierzy (MMPs)
MMP-2 jest główną metaloproteazą wydzielaną przez komórki raka piersi lub indukowaną w przyległym zrębie kostnym; odgrywa ważną rolę w degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej niezbędnej do powstawania przerzutów. Komórki nowotworowe wykorzystują MMP-2 wydzielaną przez fibroblasty szpiku kostnego (BMFs). MMP-2 jest przechowywany w nieaktywnej konformacji w połączeniu z powierzchnią komórek (lub macierzy zewnątrzkomórkowej) BMFs. Nieaktywny MMP-2 obecny na powierzchni BMFs jest wypierany przez komórki raka piersi. Komórki nowotworowe mogą wówczas wykorzystać proteinazę do ułatwienia inwazji tkankowej, która wymaga degradacji tkanki łącznej związanej z błoną podstawną naczyń krwionośnych i śródmiąższową tkanką łączną. MMP-2 nie jest podobna do innych MMP, ponieważ jej aktywność jest modulowana przez metaloproteazy zwane tkankowym inhibitorem metaloproteaz (TIMP) i błonowym typem 1 MMP (Korhmann et at. 2009)
Mechanizm w przerzutach do mózguEdit
Mózg jest unikalnym organem dla przerzutów, ponieważ komórki guza piersi muszą przejść barierę krew-mózg (BBB), aby utworzyć mikroprzerzuty.
CD44Edit
CD44 (glikoproteina transmembranowa powierzchni komórki) jest receptorem dla kwasu hialuronowego, zaangażowanym w adhezję komórek poprzez wiązanie się ze specyficznymi składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej. Proponowany mechanizm działania CD44 polega na regulacji adhezji krążących w mózgu komórek nowotworowych do śródbłonka w miejscu wtórnym za pomocą ligandu macierzy hialuronianowej lub przez jego cytoplazmatyczne przyłączenie do białek związanych z aktyną z rodziny merlin/ezrin/radixin/moesin.
Transferaza sialilowa (modyfikacje glikozylacji gangliozydów)Edycja
Sialilacja powierzchni komórki została włączona w interakcje komórka-komórka, a nadekspresja mózgowej sialilotransferazy w komórkach raka piersi jest mechanizmem podkreślającym rolę glikozylacji powierzchni komórki w specyficznych dla danego narządu interakcjach przerzutowych. W przerzutach raka piersi do mózgu biorą udział mediatory wynaczynienia przez niefenestrowane naczynia włosowate, uzupełnione przez specyficzne czynniki zwiększające przejście przez BBB i kolonizację mózgu.
Hipoteza „ziarna i gleby”
Hipoteza „ziarna i gleby” stwierdza, że specyficzne organy są siedliskiem przerzutów z jednego typu nowotworu, stymulując ich wzrost lepiej niż inne typy nowotworów. Ta interakcja jest dynamiczna i obustronna, ponieważ komórki nowotworowe modyfikują środowisko, w którym się znajdują. Zator nowotworowy = ziarno, a narząd docelowy = gleba.