Rola inhibitorów kinazy tyrozynowej
W sytuacji śmiertelnej choroby, w której najlepsza dostępna terapia ma zastosowanie tylko u części pacjentów i sama jest potencjalnie śmiertelna, nowe leki ukierunkowane specyficznie na zmiany molekularne, łatwe do podania i o ograniczonej toksyczności są prawie zbyt piękne, aby mogły być prawdziwe. Nie dziwi więc, że TKI zostały szybko przebadane i chętnie stosowane w Ph+ ALL. W kilku badaniach przedstawiono wczesne wyniki dodawania imatynibu do chemioterapii skojarzonej.17-20 Cechą charakterystyczną wszystkich tych badań jest zwiększony odsetek całkowitych remisji. Tam, gdzie jest to istotne dla badanej populacji, wyższy odsetek całkowitych remisji zwykle przekłada się na zwiększony odsetek przeszczepów allogenicznych. Jednak pod wieloma względami najbardziej imponujące badania dotyczące potencjalnych korzyści ze stosowania imatynibu są prowadzone u osób starszych, u których chemioterapia skojarzona może przynieść złe wyniki i które nie kwalifikują się do przeszczepu allogenicznego. W badaniu opisanym przez GIMEMA,21 połączenie imatynibu i steroidów spowodowało, że wszyscy pacjenci (mediana wieku, 69 lat) osiągnęli całkowitą remisję hematologiczną, a mediana przeżycia od rozpoznania choroby wyniosła 20 miesięcy. Większość chorych była leczona w warunkach ambulatoryjnych.
Co ciekawe, chociaż obecnie wiadomo, że imatynib można bezpiecznie i skutecznie łączyć z innymi chemioterapeutykami, nie jest jasne, czy i jak należy go łączyć z allogenicznym HSCT. Obecnie przyjmuje się, że najlepsze wyniki w Ph+ ALL uzyskuje się, gdy TKI są stosowane jako „pomost do przeszczepu”. Jednak ostatnie prowokacyjne badanie z zastosowaniem imatynibu w dziecięcej ALL podważyło to założenie. Ph+ ALL stanowi jedynie niewielki odsetek białaczek dziecięcych, ale w badaniu COG udało się włączyć 93 „dzieci” (górna granica wieku 21 lat) do badania polegającego na stopniowym dodawaniu imatynibu do bloków chemioterapii, aż do momentu, gdy ostatnia kohorta otrzymała imatynib ze wszystkimi blokami. Porównanie z historycznymi kontrolami z poprzednich badań COG sugerowało ogromną przewagę przeżycia dla pacjentów leczonych imatynibem, ale warto zauważyć, że historyczne kontrole obejmowały dzieci leczone przez długi okres w przeszłości. Ponadto, porównawcze krzywe przeżycia podkreślały bardzo krótką obserwację dla badanej kohorty. Jest to szczególnie istotne, ponieważ we wcześniejszych badaniach dotyczących wyników leczenia Ph+ ALL wykazano występowanie późnych nawrotów u dzieci leczonych samą chemioterapią, podczas gdy nawroty po allogenicznym HSCT zwykle występowały wcześnie lub nie występowały wcale.11 W rzeczywistości wnioski dotyczące allogenicznego HSCT są kontrowersyjne i szczególnie interesujące. Allogeniczna HSCT była dopuszczalna zgodnie z protokołem tylko wtedy, gdy zidentyfikowano dawcę z rodzeństwa, co umożliwiło porównanie – według otrzymanego leczenia – wyników grupy chorych, którzy otrzymali chemioterapię w skojarzeniu z imatynibem, ale nie przystąpili do transplantacji. Wyniki 3-letnie nie różniły się istotnie u chorych leczonych chemioterapią plus imatynibem (N=25) w porównaniu z tymi, u których zastosowano allogeniczne HSCT (N=21). Odnotowano również stosunkowo wysoki odsetek stosowania poza protokołem allogenicznego HSCT od dawcy niespokrewnionego. Autorzy wykorzystali te dane, aby udowodnić, że imatynib/chemioterapia mogą zastąpić allogeniczną HSCT u dzieci z Ph+ ALL. Obserwacja pozostaje krótka, a badanie nie zostało zaprojektowane ani przeprowadzone z odpowiednią mocą, aby odpowiedzieć na to pytanie, ale jest to prowokacyjna i interesująca kwestia, która zasługuje na należyte rozważenie.
W przypadku pacjentów, którzy przeszli allogeniczne HSCT, pozostaje niejasne, czy imatynib powinien być podawany po przeszczepie, a jeśli tak, to jak długo. W niemieckim badaniu, w którym wszystkim chorym, u których po HSCT wystąpił BCR-ABL-dodatni, podawano imatynib, sugeruje się korzyści – u chorych, u których uzyskano odpowiedź na imatynib w tej sytuacji, obserwowano długotrwałe odpowiedzi.22 Burke i wsp.23 przedstawili wyniki niewielkiej retrospektywnej, przeznaczonej tylko do przeszczepienia serii chorych dorosłych, u których niektórzy pacjenci uzyskali pierwszą całkowitą remisję, a którzy otrzymali różne schematy kondycjonowania i komórki macierzyste z różnych źródeł. Ci, którzy otrzymywali imatynib przed przeszczepem szpiku kostnego mieli pozornie lepsze przeżycie ogólne, wolne od zdarzeń i nawrotów niż ci, którzy tego nie robili. Jednak zauważalną różnicą między grupami otrzymującymi imatynib i nieotrzymującymi go była znacząco większa liczba przeszczepów krwi pępowinowej w grupie otrzymującej imatynib oraz młodsza mediana wieku w grupie leczonej imatynibem. Imatynib po przeszczepie podano tylko w dwóch przypadkach, więc jego rola nie była możliwa do oceny.
Mimo tych bardzo zachęcających doniesień o krótkoterminowych korzyściach wynikających z zastosowania imatynibu w Ph+ ALL, pochodzących od wielu głównych grup krajowych i współpracujących, nadal istnieje niewiele lub nie ma dowodów na długoterminową korzyść w zakresie przeżycia wynikającą z zastosowania imatynibu. Rzeczywiście, istnieją pewne istotne ograniczenia działania leku, które sugerują, że korzyści mogą być ograniczone. Chociaż BCR-ABL jest konieczna i wystarczająca do rozwoju przewlekłej białaczki szpikowej, nie jest tak w przypadku ALL, ponieważ inne kinazy są zaangażowane w rozwój Ph+ ALL, w szczególności kinazy SRC24 , które nie są blokowane przez imatynib. Ponadto istnieje coraz więcej dowodów na występowanie mutacji opornych na imatynib w Ph+ ALL, nawet w momencie rozpoznania.25 Możliwe jest również, że u pacjentów, którzy są nosicielami klonów opornych na imatynib, istnieje większe prawdopodobieństwo rozwoju dalszych mutacji podczas stosowania TKI drugiej linii, chociaż dane sugerujące to zostały uzyskane w populacji pacjentów, w której większość pacjentów miała przewlekłą białaczkę szpikową, a tylko mniejszość miała Ph+ ALL.26
W przeciwieństwie do przewlekłej białaczki szpikowej, nadal nie jest jasne, jak najlepiej ocenić odpowiedź na imatynib w Ph+ ALL. Badania w Ph+ ALL, w których monitorowano poziomy transkryptu BCR-ABL i korelowano z odpowiedzią i długoterminowym wynikiem, nie są tak proste w interpretacji jak badania w przewlekłej białaczce szpikowej i nie ma jasnej definicji właściwej odpowiedzi. Ponadto, nawet w przełomowych badaniach, w których porównywano imatynib i chemioterapię konsolidującą/utrzymującą z imatynibem i allogenicznym HSCT, badacze monitorowali chorobę resztkową za pomocą cytometrii przepływowej, a nie statusu BCR-ABL, tracąc możliwość określenia roli monitorowania BCR-ABL w określaniu wyniku.27 Wśród przypadków, w których monitorowano BCR-ABL, Lee i wsp. wykazali, że zmniejszenie poziomu transkryptu o 3 log po pierwszym miesiącu leczenia imatynibem było silnym predyktorem zmniejszonego ryzyka nawrotu choroby.28 Z kolei Yanada i wsp. z Japanese Adult Leukemia Study Group, którzy badali liczbę transkryptów, a nie określali punktu odcięcia dla odpowiedzi, nie stwierdzili związku między negatywnością BCR-ABL a długoterminowym wynikiem leczenia.29 Obecność mutacji opornych na imatynib i ich rozwój w trakcie leczenia może wyjaśniać, dlaczego początkowa odpowiedź molekularna może nie być predyktorem ogólnego wyniku leczenia. Pfeifer i wsp.25 donosili o obecności w momencie rozpoznania małych klonów Ph+ z mutacjami domeny kinazowej, które były poniżej poziomu wykrywalności przez bezpośrednie sekwencjonowanie cDNA. Podczas gdy początkowe wskaźniki odpowiedzi nie różniły się między osobami z tymi klonami i bez nich, nawrót choroby był znacznie częstszy u pacjentów z mutacjami.
Dasatynib jest bardziej atrakcyjnym kandydatem niż imatynib do leczenia Ph+ ALL ze względu na szersze spektrum działania, ale jest bardziej toksyczny. Istnieją dobre dowody na jego aktywność w nawrotowej lub opornej Ph+ ALL.30 Tolerancja w kontekście chemioterapii skojarzonej jest mniej jasna. Dane wskazujące na korzyści w leczeniu de novo ALL są obecnie dostępne jedynie w formie abstrakcyjnej. Imponujące jest to, że wszyscy pacjenci leczeni dasatynibem i steroidami we włoskim badaniu osiągnęli całkowitą remisję w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia. Dasatinib jest obecnie oceniany w skojarzeniu ze schematem hyperCVAD. Wydaje się być tolerowany; odsetek całkowitych remisji wynosi około 90% i obserwowano odpowiedzi molekularne. Jednak znaczenie każdej odpowiedzi molekularnej na dasatynib w odniesieniu do długoterminowych wyników jest jak dotąd niejasne.
Podsumowując, łączne dowody wskazują, że imatynib jest bardzo cennym dodatkiem do terapii indukcyjnej Ph+ ALL. Imatynib z pewnością zwiększa zdolność terapii do generowania całkowitych remisji i z dużym prawdopodobieństwem pozwala większej liczbie pacjentów na poddanie się allogenicznemu HSCT. Jednakże wydaje się mało prawdopodobne, aby stanowił on długoterminową opcję leczniczą dla pacjentów z Ph+ ALL. Standardową praktyką pozostaje stosowanie imatynibu od momentu rozpoznania, w skojarzeniu z chemioterapią, w celu uzyskania szybkiej odpowiedzi, aby ułatwić wczesne allogeniczne HSCT, które obecnie jest uważane za najlepsze działanie przeciwbiałaczkowe.
W tym numerze Haematologica znajduje się raport z badania PETHEMA i GETH dotyczącego roli imatynibu w Ph+ ALL.1 To niewielkie badanie miało na celu – w zasadzie – „sprawdzenie, co się stało”, gdy dorośli pacjenci z Ph+ ALL otrzymywali imatynib w skojarzeniu z chemioterapią podczas indukcji. Wszystkim chorym zalecono allogeniczne HSCT i dopuszczono dowolną liczbę źródeł dawców. Zgodnie z protokołem imatynib miał być wznowiony po przeszczepie. Badanie wykazało wyższy odsetek całkowitych remisji w przypadku połączenia chemioterapii i imatynibu niż w grupie kontrolnej otrzymującej samą chemioterapię. Wykazano również, że większa liczba pacjentów była w stanie poddać się HSCT w pierwszej całkowitej remisji, ponownie w porównaniu z liczbą kontroli historycznych.
Pomimo, że protokół badania wymagał ciągłego podawania imatynibu przez 1 rok po przeszczepie, nie było to często możliwe. Uwzględnienie otwartego spektrum możliwych źródeł komórek macierzystych/rodzajów przeszczepów (np. krew pępowinowa, kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności) o różnym potencjale powikłań poprzeszczepowych sprawia, że interpretacja tej sytuacji jest problematyczna ze względu na małą liczbę badanych pacjentów. Wartość stosowania imatynibu po przeszczepie pozostaje nieokreślona. Wymowne dla rutynowej praktyki klinicznej jest jednak to, że nawet w małym badaniu w wielu przypadkach nie było pragmatycznie możliwe podawanie imatynibu po przeszczepie. Jeśli chodzi o wynik ogólny, wskaźniki przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego w ciągu 4 lat wyniosły 30%, co jest raczej rozczarowującym wynikiem w „erze imatynibu”. Zaskakująco niekorzystnie wypada porównanie z wynikami badania UKALL12/ECOG2993, w którym wskaźniki przeżycia całkowitego dla pacjentów poddanych allogenicznej HSCT w „erze przed imatynibem” wyniosły 44% (dawca od rodzeństwa) i 36% (dawca niespokrewniony).
Przedstawione dane wspierają obecne podejście do leczenia Ph+ ALL za pomocą imatynibu i allogenicznego HSCT. Mimo dłuższej obserwacji niż w początkowych badaniach, ogólne wyniki chorych, u których zastosowano leczenie skojarzone imatynibem i chemioterapią, a następnie allogeniczne HSCT/imatynib, nie wydają się istotnie różnić od tego, czego można było oczekiwać w erze przedimatynibem. Dane te są pożądane i pouczające, ale nie stanowią żadnego wyzwania dla obecnej praktyki. Na podstawie tego badania można nadal wnioskować, że ogólna wartość imatynibu w długoterminowym leczeniu Ph+ ALL pozostaje niepewna.