PMC (Polski)

DISCUSSION

Migrujące zapalenie wielostawowe jest częstym objawem spotykanym przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Diagnostyka różnicowa jest szeroka i obejmuje przyczyny infekcyjne, artropatię wywołaną kryształami, reumatoidalne zapalenie stawów, zespoły naczyniowe, zaburzenia tkanki łącznej i spondyloartrozy6. Do rzadszych przyczyn należą choroby przerzutowe i zespoły paranowotworowe, takie jak rakowate zapalenie stawów. Etiologia bólu stawów jest często sugerowana na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego. Jednak nakładanie się cech o różnej etiologii może komplikować rozpoznanie. Naszym celem jest przegląd diagnostyki różnicowej zapalnego zapalenia wielostawowego przed omówieniem diagnostyki, patofizjologii i leczenia CP.

Rakowate zapalenie wielostawowe opisywano w przypadku różnych guzów litych, w tym płuc, żołądka, okrężnicy, piersi, jajnika, krtani i trzustki (Tabela 1) 3-5,7-11. Dokładna częstość występowania nie jest znana, ale uważa się, że jest ona rzadka4,12. Wiek pojawienia się choroby na ogół odzwierciedla wiek związanego z nią nowotworu złośliwego. W naszym przeglądzie obejmującym ten przypadek, pacjenci byli w wieku 43-76 lat, z medianą 61 lat3-5,7-11. Nie wydaje się, aby istniało uprzywilejowanie płci. Stwierdzono, że choroba może poprzedzać rozpoznanie nowotworu od 1 do 20 miesięcy, przy czym większość nowotworów złośliwych ujawnia się w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia objawów stawowych3-5,7-11.

CP jest rozpoznaniem z wykluczenia. Dlatego klinicyści muszą być w stanie wykluczyć inne, częstsze przyczyny zapalenia wielostawowego, przedstawione w tabeli 2. Cechy sugerujące bakteryjne zapalenie stawów, takie jak gorączka, nagły początek, zapalenie jednego stawu, ropna aspiracja i czynniki ryzyka, takie jak dożylne przyjmowanie leków, choroby przenoszone drogą płciową, immunosupresja i/lub pozastawowe objawy zakażenia są na ogół nieobecne6. Chociaż choroba z Lyme może przebiegać z asymetrycznym zapaleniem wielostawowym, ujemne miana w surowicy, brak ekspozycji i brak innych objawów ogólnoustrojowych mogą wykluczyć to rozpoznanie6. Seronegatywne sponyloartropatie, takie jak reaktywne zapalenie stawów i enteropatyczne zapalenie stawów mogą być zazwyczaj rozpoznane na podstawie wywiadu klinicznego. Reaktywne zapalenie stawów występuje zwykle 1 do 3 tygodni po epizodzie zapalenia cewki moczowej lub biegunki wtórnej do zakażenia Salmonella, Shigella, chlamydiami, Yersinia lub Campylobacter6. Powszechne jest zajęcie stawów osiowych, często obserwuje się bóle pleców i zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. Najczęstsze zajęte stawy obwodowe to stopy, kostki i kolana. Inne objawy ogólnoustrojowe obejmują zmiany śluzówkowo-skórne i zapalenie błony naczyniowej oka6. W przeciwieństwie do CP, reaktywne zapalenie stawów reaguje na leki z grupy NLPZ. Jelitowe zapalenie stawów obserwuje się w związku z nieswoistymi zapaleniami jelit (inflammatory bowel disease – IBD). Historia choroby naszego pacjenta, jałowa aspiracja stawów i brak odpowiedzi na NLPZ przemawiają przeciwko infekcyjnym i seronegatywnym artropatiom. Artropatie wywołane przez kryształy można łatwo odróżnić od CP na podstawie aspiracji stawów. Brak kryształów w aspiracie stawowym u naszej pacjentki wyklucza podagrę lub pseudogout.

Osteoartropatia hipertropowa (HOA) jest kolejnym zespołem paranowotworowym charakteryzującym się oligoartropatią, kręczem palców rąk i stóp oraz okostną dystalnych końców kości długich (2). Często dotyczy kolan, kostek, łokci, nadgarstków oraz stawów śródręczno-paliczkowych (MCP) i międzypaliczkowych bliższych (PIP). HOA jest zwykle symetryczny, bolesny i może być związany z tkliwością sąsiadujących kości. U naszego pacjenta nie stwierdzono objawów podwichnięcia ani tkliwości kości długich. Dodatkowo na zdjęciach RTG stawów nie było widać odczynu okostnowego. W związku z tym nie uznaliśmy, że HOA jest czynnikiem etiologicznym zapalenia stawów.

Zespoły naczyniowe, choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy i gorączka reumatyczna oraz choroby tkanki łącznej, takie jak twardzina i mieszane choroby tkanki łącznej, mogą powodować zajęcie wielostawowe. Jednakże CP nie ma innych objawów ogólnoustrojowych, które charakteryzują te zaburzenia, takich jak zajęcie układu nerwowego, zmiany śluzówkowo-skórne, bóle klaudyczne, objaw Raynauda, zajęcie nerek, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i towarzyszące przeciwciała, takie jak ANA, anty-dsDNA, anty-Smith, anty-RNP, anty-centromerowe i Scl-70. Brak zajęcia układu krążenia u naszego pacjenta i ujemne ANA przemawiają przeciwko chorobom tkanki łącznej, zapaleniu naczyń lub SLE. Gorączka reumatyczna może również występować jako wędrujące zapalenie stawów, ale jest poprzedzona zapaleniem gardła i towarzyszą jej inne objawy ogólnoustrojowe, takie jak zapalenie mięśnia sercowego i rumień brzeżny, które nie występowały u naszego pacjenta.

W przypadku braku znanego nowotworu złośliwego, CP może być trudne do odróżnienia od reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Szczyt zachorowań na RZS przypada między 30. a 55. rokiem życia, jednak częstość występowania zwiększa się wraz z wiekiem, co sprawia, że odróżnienie RZS od ZZSK jest szczególnie trudne w starszych populacjach. Zapalenie stawów w obu schorzeniach ujawnia się na ogół w ciągu kilku tygodni lub miesięcy3-5,6,8-11. W obu schorzeniach pacjenci często zgłaszają się z obrzękiem tkanek miękkich, ograniczonym zakresem ruchu w dotkniętych stawach i poranną sztywnością3-6,8-11. Często obserwuje się cechy charakterystyczne dla przewlekłej choroby i stanu zapalnego, w tym niedokrwistość, podwyższony wskaźnik sedymentacji erytrocytów i białko c-reaktywne3-7,11. Zaproponowano kilka cech wyróżniających.

Historycznie CP charakteryzuje się późnym wiekiem zachorowania, ostrym początkiem, asymetrycznym zajęciem stawów, predylekcją do stawów kończyn dolnych, brakiem nadgarstków i dłoni, łagodnymi zmianami radiograficznymi i brakiem czynnika reumatoidalnego2,13-14. Nasz przegląd wykazał jednak, że powyższe obserwacje często nie są widoczne. W rzeczywistości, w naszym przeglądzie 13 przypadków obejmujących 12 pacjentów, zauważyliśmy symetryczne zajęcie stawów nadgarstków i rąk w 12 przypadkach. Sześć z 13 przypadków miało wykrywalny czynnik reumatoidalny w momencie zgłoszenia3-5,7-11. Obecność czynnika reumatoidalnego w takich przypadkach może być częściowo wyjaśniona przez leżący u podstaw nowotwór złośliwy, który jest związany z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym u 10-20 procent pacjentów13. Jednak liczba pozytywnych przypadków, które znaleźliśmy, przekroczyła liczbę oczekiwaną z samą złośliwością. Tak więc cechy, które historycznie były używane do różnicowania między CP i RZS, nie zawsze są wiarygodne. ANA było dodatnie w 4 z 13 przypadków, które przeglądaliśmy3-5,7-11. Płyn stawowy na ogół wykazuje niespecyficzne zmiany zapalne2,3,11,13. Badania radiograficzne są na ogół bez zastrzeżeń, z wyjątkiem zmian związanych z wiekiem2,4,8,10. Wyniki badań laboratoryjnych i radiograficznych w CP przedstawiono w tabeli 3.

CP odpowiada na leczenie leżącego u jego podłoża nowotworu złośliwego. W naszym przeglądzie 13 przypadków, u 12 pacjentów objawy ustąpiły po chirurgicznej resekcji i/lub chemioterapii3-5,7-11. Powrót objawów zapalenia stawów może zwiastować nawrót nowotworu9. Tradycyjnie do różnicowania między CP a palindromicznym RZS wykorzystuje się odpowiedź na chemioterapię. Nie zawsze jest to wiarygodne, ponieważ chemioterapeutyki były stosowane w leczeniu opornego na leczenie RZS. Jednak brak wcześniejszych epizodów wędrującego zapalenia stawów u naszej pacjentki, brak odpowiedzi na NLPZ i prednizon, a także jednoczesne rozpoznanie nowotworu złośliwego czynią CP bardziej prawdopodobnym rozpoznaniem. Dodatkowym sposobem różnicowania tych dwóch zaburzeń jest pomiar przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi. Anty-CCP ma podobną czułość jak RF (50-75%) i wyższą swoistość (90-95%). We wczesnym RZS (3-6 miesięcy od wystąpienia objawów) czułość anty-CCP wynosi 50-60%15. Zgodnie z naszą wiedzą nie opisywano przypadków anty-CCP w powiązaniu z CP. U naszego pacjenta nie oznaczano anty-CCP, biorąc pod uwagę jego odpowiedź na chemioterapię i rozpoznanie nowotworu.

Patogeneza tego zaburzenia nie jest znana. Wiele spekuluje się na temat możliwej roli krążących kompleksów immunologicznych (CIC), które zaobserwowano w ponad 60 procentach niektórych typów nowotworów3. Bennett i wsp. stwierdzili podwyższony poziom czynnika aktywującego płytki krwi, który ustąpił po wycięciu guza i ustąpieniu objawów10. Postulowali oni, że czynnikiem tym mogą być krążące kompleksy immunologiczne, o których wiadomo, że są aktywatorami płytek krwi. CIC mogłyby prowadzić do jałowej odpowiedzi zapalnej, gdyby odkładały się w maziówce. Chociaż Bradley i Pinals nie badali obecności CIC, nie udało im się wykazać kompleksów immunologicznych w badaniach immunofluorescencyjnych błony maziowej u pacjenta z CP wtórnym do wrzecionowatokomórkowego raka płuc. Brak wykazania kompleksów immunologicznych oraz rzadkość występowania CP w stosunku do ogólnej obecności CIC sugeruje, że główną rolę odgrywają dodatkowe czynniki. Inne proponowane mechanizmy obejmują reakcję krzyżową między antygenami guza a błoną maziową, przerwanie barier „antyartretycznych” przez guz lub odpowiedź immunologiczną na guz, a także zjawisko autoimmunologiczne z udziałem limfocytów pochodzących z hiperplastycznych węzłów chłonnych drenujących miejsca po guzie2,3,8,14. Jak dotąd żaden z proponowanych mechanizmów nie został udowodniony.

Rakowate zapalenie wielostawowe jest rzadką jednostką kliniczną związaną z różnymi nowotworami. Diagnostyka różnicowa CP jest bardzo szeroka. CP jest diagnozą z wykluczenia. Na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego można często odróżnić ZZSK od innych, częstszych przyczyn wielostawowego zapalenia stawów. Jednakże, odróżnienie CP od RZS może być dość trudne. To rozróżnienie jest krytyczne dla szybkiego leczenia nowotworu złośliwego. Często zdarza się, że CP nie pasuje do historycznie opisanej postaci. Nie ma ostatecznych testów diagnostycznych, a najważniejszym czynnikiem decydującym o rozpoznaniu jest podejrzenie kliniczne. Należy ją podejrzewać u pacjentów z nowym początkiem ostrego wędrującego zapalenia stawów w stosunkowo późnym wieku. Obecność czynnika reumatoidalnego oraz zajęcie nadgarstków i dłoni nie powinny zmniejszać podejrzenia klinicznego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju nowotworu. Nie ma jednoznacznych zaleceń co do zakresu badań przesiewowych w kierunku nowotworów u tych chorych. Jako minimum należy wykonać badania przesiewowe odpowiednie do wieku. Leczenie CP jest leczeniem nowotworu leżącego u jego podłoża. Ponowne pojawienie się objawów zapalenia stawów powinno skłonić do podjęcia badań w kierunku wznowy nowotworu.