Nietypowe współwystępowanie choroby zwyrodnieniowej stawów Heberdena i Boucharda, reumatoidalnego zapalenia stawów i hemochromatozy

Sir, Przedstawiamy przypadek 49-letniej pacjentki z symetrycznym zapaleniem wielostawowym obejmującym stawy międzypaliczkowe bliższe (PIP), stawy śródręczno-paliczkowe (MCP), nadgarstki, kostki i stawy śródstopno-paliczkowe (MTP). U pacjentki 5 lat wcześniej rozpoznano chorobę Heberdena i Boucharda. W czasie pierwszej wizyty pacjentka prezentowała się w stanie obniżonym, z imponującym obrzękiem wszystkich stawów PIP i wszystkich stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP) oraz mniejszym obrzękiem stawów MCP II i III. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały OB 15/22, CRP 17,1 mg/l (norma <5 mg/l) i RF 421 U/ml. HLA-DR4 był dodatni. Zdjęcia rentgenowskie stawów rąk i palców wykazały zwężenie stawów we wszystkich PIP i DIP z niewielkimi nadżerkami w PIP III i IV. Badanie scyntygraficzne układu kostnego wykazało nagromadzenie znacznika we wszystkich DIP, PIP, MCP i lewym nadgarstku. W oparciu o kryteria ACR dla reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) postawiono rozpoznanie RZS jako uzupełnienie choroby Heberdena i Boucharda. W leczeniu początkowym stosowano prednizolon w dawce 50 mg/dobę oraz diklofenak w dawce 75 mg/dobę w celu złagodzenia bólu.

Miesiąc później, w trakcie zmniejszania dawki prednizolonu, ból i obrzęk stawów ponownie się nasiliły i rozpoczęto standardową terapię DMARD doustnym metotreksatem (MTX) w dawce 15 mg/tydzień.

Po 2 miesiącach bóle stawowe znacznie się zmniejszyły, a w badaniu klinicznym stwierdzono obrzęk wszystkich PIP, w tym PIP I. Z powodu bólu w klatce piersiowej pacjentkę hospitalizowano, uzyskując następujące wyniki badań laboratoryjnych (w nawiasach wartości prawidłowe): ESR 8/30 mm, CRP 14 mg/l, hemoglobina 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gamma-GT 26 U/l (4-18 U/l), żelazo 184 µg/dl (60-150 µg/dl), ferrytyna 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), transferyna 179 mg/dl (200-360 mg/dl) i saturacja transferyny 73% (16-45%). W badaniu Duplex USG żył kończyn dolnych stwierdzono częściową zakrzepicę lewej żyły powierzchownej. W celu dokładniejszego wyjaśnienia przyczyny poliglobulinemii wykonano biopsję wątroby, w której stwierdzono zmiany tłuszczowe oraz dyskretną parenchymalną i mezenchymalną siderozę, ale bez klasycznego obrazu hemochromatozy. Ilościowo jednak żelazo w wątrobie było znacznie podwyższone i wynosiło 1599 µg/g (<900 µg/g). Analiza genetyczna wykazała mutację HLA-H Cyst-282→Tyr (HLA-H His 63 Asp wt/wt), ustalono rozpoznanie rodzinnej hemochromatozy i odstawiono MTX.

Trzy miesiące później pacjentka nadal skarżyła się na obrzęk stawów PIP oraz bóle stawów nadgarstków, MCP, kostek i MTP, włączono więc leflunomid (20 mg/dobę) w połączeniu z rofecoxibem. Co ciekawe, od 3 miesięcy nie wykonywano zalecanych flebotomii. Następnie w wynikach badań laboratoryjnych stwierdzono zmniejszenie aktywności zapalnej (OB 9/29, CRP 6,5 mg/l), ale wzrost parametrów gospodarki żelazem (żelazo 173 µg/dl, ferrytyna 932 ng/ml, transferyna 168 mg/dl, wysycenie transferyny 58%).

Dziewięć miesięcy później pacjentka ponownie skarżyła się na ból i obrzęk w obrębie PIP, prawego MCP I i lewego nadgarstka. Dwa tygodnie wcześniej odstawiła leflunomid z powodu bólu w klatce piersiowej. Wyniki badań laboratoryjnych wskazywały na nieznacznie zwiększoną aktywność choroby (OB 20/45, CRP 19 mg/l). Wartość żelaza ponownie wzrosła, natomiast stężenie ferrytyny nadal się obniżało z powodu regularnych flebotomii. Ponieważ objawy kliniczne nadal się utrzymywały, a aktywność choroby zapalnej ponownie wzrosła, rozpoczęto terapię DMARD z etanerceptem, po której nastąpiło zmniejszenie aktywności klinicznej i serologicznej RZS.

W niniejszym raporcie opisano niezwykłe współwystępowanie w krótkim czasie u 49-letniej pacjentki choroby zwyrodnieniowej stawów Heberdena i Boucharda, RZS i znanej hemochromatozy. W RZS dominują stawy MCP i PIP, natomiast w chorobie zwyrodnieniowej palców dominują stawy DIP (choroba Heberdena) i PIP (choroba Boucharda). Zastosowanie odpowiednich kryteriów klasyfikacyjnych wykazało obecność obu chorób u naszego pacjenta. Hemochromatoza rodzinna jako najczęstsza dziedziczna choroba autosomalna recesywna, z częstością występowania ∼1:400 w Europie, jest często niedoceniana jako przyczyna artropatii. Spowodowana jest homozygotyczną mutacją genu HFE na chromosomie 6 .

Radiologicznie u naszego pacjenta udokumentowano typowe objawy choroby zwyrodnieniowej stawów Heberdena i Boucharda w stawach DIP i PIP. Dodatkowo, nadżerki brzeżne w stawach PIP mogły być również początkowym objawem RZS. Podczas oceny scyntygrafii kości w niektórych stawach MCP/MTP zaobserwowano dyskretne gromadzenie znacznika, co przemawia za rozpoznaniem RZS .

Objawy stawowe są częstą manifestacją dziedzicznej hemochromatozy (30% pacjentów), czasami nawet stanowią pierwsze objawy choroby. Typowo radiologicznie zajęte są stawy MCP II i III, często prezentując się jako obraz osteoarthritis-like. W naszym przypadku nie uwidoczniono tych zmian stawowych. Mimo że istnieją doniesienia o pacjentach, u których dziedziczna hemochromatoza maskowała RZS, u naszego pacjenta te dwie jednostki chorobowe można było dobrze zróżnicować z następujących powodów: po pierwsze, RZS rozpoznano zgodnie z ustalonymi kryteriami; po drugie, rozwój patologicznych wartości laboratoryjnych metabolizmu żelaza nastąpił zdecydowanie po rozpoznaniu RZS; po trzecie, RZS jako przewlekła choroba zapalna charakteryzuje się zwykle normocytarną, normochromiczną niedokrwistością związaną z obniżonym stężeniem żelaza w surowicy i wysyceniem transferyny; po czwarte, objawy RZS poprawiały się w trakcie terapii kortykosteroidami i MTX, a pogarszały się po odstawieniu MTX; i wreszcie, mimo że flebotomię jako leczenie hemochromatozy rozpoczęto niestety dopiero po 6 miesiącach od jej rozpoznania, nie wykazano korelacji między stopniem nasilenia objawów stawowych a stężeniem żelaza i ferrytyny (zob. ryc. 1). 1). Można więc wnioskować, że u tej chorej aktywne klinicznie RZS (oraz choroba zwyrodnieniowa stawów Heberdena i Boucharda) było związane z hemochromatozą.

Mutacje genu HFE opisywano u chorych na RZS: wykazano istotnie większą częstość występowania mutacji H63D w populacji chorych na RZS w porównaniu z osobami zdrowymi, natomiast częstość występowania mutacji Cyst-282→Tyr, takiej jak u naszej chorej, nie była w tej populacji zwiększona.

Niemniej jednak nie można wykluczyć, że wysokie wartości żelaza mogły modulować aktywność zapalną w RZS, o ile wartości te nie zostały obniżone do poziomu terapeutycznego (ferrytyna <50 ng/ml). Zgodnie z tą hipotezą, od dawna wiadomo, że leki modyfikujące przebieg choroby, takie jak MTX lub cyklosporyna, są w stanie zwiększyć stężenie żelaza w surowicy w zapaleniu stawów. Żelazo z kolei jest znane z tego, że katalizuje reakcje rodników oksydacyjnych z następowym tworzeniem rodników hydroksylowych i peroksydacji lipidów, które mogą powodować zapalne uszkodzenie tkanek. Ponadto wykazano, że żelazo stymuluje syntezę DNA komórek maziowych i wykazuje addytywny wpływ na proliferację komórek maziowych, wraz z cytokinami, takimi jak interleukina-1β lub TNF-α, co podkreśla rolę samego żelaza w modulacji aktywności choroby w RZS. Hipoteza jest więc taka, że leczenie RZS za pomocą MTX spowodowało wzrost stężenia żelaza w surowicy, co zdemaskowało dotychczas „utajoną” hemochromatozę i doprowadziło do jej ujawnienia się (patrz ryc. 2).

Podsumowując, jako że nasz przypadek wydaje się być pierwszym doniesieniem o nietypowym współwystępowaniu zapalenia kości i stawów Heberdena i Boucharda, RZS i dziedzicznej hemochromatozy, zalecamy badanie przesiewowe każdego pacjenta z RZS lub zapaleniem kości i stawów z nietypowo wysokim poziomem żelaza, ferrytyny lub saturacji transferyny pod kątem obecności znanej hemochromatozy. Różnicowanie między RZS a artropatią hemochromatyczną jest niezbędne, ponieważ ta ostatnia nie ulega poprawie pod wpływem stosowania DMARDs, ale raczej dzięki szybkiemu rozpoczęciu flebotomii, a ponadto wymaga poradnictwa genetycznego dla rodziny pacjenta. Co więcej, wczesne rozpoznanie hemochromatozy dawałoby szansę na identyfikację pacjentów w stadiach przedkrwotocznych.