Spuścizna i historia San Antonio rozpoczęła się od prostej ceremonii, kiedy to w 1718 roku franciszkanie i hiszpańscy przedstawiciele założyli pierwszą misję. W ciągu 13 lat wzdłuż rzeki San Antonio było ich już pięć. Misje miały na celu akulturację i chrystianizację tubylców i uczynienie ich obywatelami Hiszpanii. Dzisiaj zwiedzający mogą podążać śladami Indian i braci misyjnych. I, być może, spotkać potomków tych pierwszych mieszkańców.
Cztery hiszpańskie misje graniczne, część systemu kolonizacji, który rozciągał się na hiszpańskim Południowym Zachodzie w 17, 18 i 19 wieku, są zachowane tutaj. Należą do nich Misje San José, San Juan, Espada i Concepción. Park, zawierający wiele obiektów kulturowych i obszarów przyrodniczych, został założony w 1978 r.
Fundacja Parków Narodowych zachęca i promuje lokalne wsparcie fundraisingowe w poszczególnych parkach narodowych. Los Compadres jest partnerem non-profit Służby Parków Narodowych i zapewnia wsparcie wolontariuszy oraz pomoc finansową dla projektów ochrony, renowacji i rozwoju w Narodowym Parku Historycznym San Antonio Missions.