NIENASYCHOGENNE ZABURZENIA MASY CIAŁA
U 1-5% kobiet amenorrhea związana jest z ich masą ciała.86 Amenorrhea występuje wówczas, gdy kobiety tracą 10-15% swej prawidłowej masy ciała.87 Jednakże bezwzględna masa ciała lub zawartość tłuszczu nie są tak ważne w owulacji, jak równowaga energetyczna. Równowaga energetyczna obejmuje ilość dostarczanej energii oraz ilość jej zużywania. W badaniu przeprowadzonym wśród osób nie uprawiających sportu, u 43% z nich wystąpiła anowulacja, gdy zaczęły one agresywnie ćwiczyć.88 U tych pacjentek nastąpił gwałtowny wzrost wydatku energetycznego, któremu towarzyszyła utrata wagi. U wytrenowanych sportowców stężenie kortyzolu i CRH jest podwyższone, co sugeruje supresję GnRH, a następnie spadek LH powodujący anowulację.89 Podobne spadki LH obserwuje się w przypadku samej utraty masy ciała, które ustępują wraz z przyrostem masy ciała.88, 90 Stan supresji gonadotropin obserwowany u kobiet z ujemnym bilansem energetycznym powoduje hipoestrogenemię i zwiększa ryzyko zmniejszenia gęstości kości.91 Ten stan niskiego poziomu estrogenów jest dodatkowo obserwowany przez obecność atrofii pochwy u niedożywionych kobiet.92
Innym związanym z wagą stanem anowulacyjnym jest otyłość. Otyłość ma obecnie w USA rozmiary epidemii z częstością występowania 21% populacji, wzrastającą o 1-6% rocznie.87 W przeciwieństwie do niedożywionych pacjentek, otyłe mają stan nadwyżki energetycznej. Najczęściej otyłość jest wynikiem siedzącego trybu życia, ale pewną rolę może odgrywać również genetyka. Anowulacja w otyłości wynika z nadmiaru androgenów i estrogenów powodujących zmniejszenie stężenia progesteronu.93 Amplituda impulsów LH jest również zmniejszona.94 Tkanka tłuszczowa jest wysoce aktywna metabolicznie i wytwarza 50% testosteronu w okresie przedmenopauzalnym.87 Dalsze zmiany metaboliczne obserwowane w otyłości obejmują zmniejszenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe, FSH, prolaktyny i kortyzolu.93 Estron jest znacznie zwiększony poprzez obwodową konwersję w adipocytach. Poza anowulacj±, u otyłych pacjentek wzrasta ryzyko spontanicznych poronień, niepowodzenia zapłodnienia in vitro oraz wymagaj± one większych dawek cytrynianu klomifenu i gonadotropin.87 Umiarkowana utrata wagi ciała o 10% zwiększa odsetek owulacji. Chirurgia bariatryczna również okazała się skuteczna w poprawie owulacji.95 Poprawa owulacji po ominięciu żołądka jest wprost proporcjonalna do wielkości pooperacyjnej utraty wagi.
ROLA LEPTYNY W ANOWULACJI
Leptyna jest białkiem wytwarzanym przez komórki tłuszczowe, które działa jako hormon osi rozrodczej.96 Stężenie leptyny w surowicy krwi waha się w zależności od spożywanych posiłków i jest wskaźnikiem zasobów energetycznych. Reprodukcja wymaga energii, a leptyna działa jako sygnał dla osi HPO, kiedy ilość energii jest wystarczająca do owulacji.97 Receptory dla leptyny znaleziono w wielu tkankach endokrynnych, w tym w podwzgórzu, przedniej części przysadki, komórkach ziarnistych i komórkach theca oraz komórkach śródmiąższowych jajnika. Insulina i estrogeny stymulują wytwarzanie leptyny, podczas gdy androgeny zmniejszają jej produkcję.
Wpływ leptyny na hormony osi HPO różni się w zależności od różnych stanów fizjologicznych. Pulsacyjność GnRH jest zwiększona pośrednio przez aferentne interneurony podwzgórza w odpowiedzi na leptynę.98 Uwalnianie LH jest bezpośrednio stymulowane, podobnie jak FSH w mniejszym stopniu.97 Ponieważ leptyna jest wskaźnikiem dostępności energii, zrozumiałe jest, że poziom leptyny będzie niski w stanach głodu, takich jak anoreksja i kobiety z niedowagą. Jest to również obecne w amenorrhea podwzgórzowym. W konsekwencji owulacja jest hamowana przez brak leptynowej stymulacji uwalniania GnRH. Egzogenne podanie leptyny zwiększa częstotliwość pulsów LH u tych pacjentek niezależnie od masy ciała.99 I odwrotnie, w otyłości i PCOS stężenie leptyny jest znacznie podwyższone.97, 100 Bardzo wysokie stężenie leptyny antagonizuje czynniki biorące udział w uwalnianiu LH i FSH oraz hamuje produkcję estradiolu, uniemożliwiając w ten sposób owulację.97 Leptyna działa jako hormon regulacyjny i zmniejsza owulację w warunkach ekstremalnego braku równowagi energetycznej. Rola leptyny w diagnostyce i leczeniu anowulacji jest wci±ż badana.
PSEUDO-OVULATION/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
Zespół niepękniętego pęcherzyka luteinizowanego (LUF) może być rzadk± przyczyn± przemijaj±cej anowulacji i został powi±zany ze stosowaniem NLPZ.101 Prostaglandyny s± ważne dla pęknięcia pęcherzyka i owulacji. Indometacyna, lek z grupy NLPZ, wywołuje występowanie LUF w 50-100%. Płodność powraca po zaprzestaniu stosowania NLPZ. Ze względu na niską częstość nawrotów, wskaźniki płodności były podobne u pacjentek z LUF i w grupie kontrolnej. Ze względu na wysoką częstość występowania i przemijający charakter, obecnie uważa się, że LUF nie jest prawdziwą przyczyną niepłodności.
GUMY JAJNIKA
Neoplazmy jajnika mogą powodować anowulację na drodze kilku mechanizmów. Guzy w jajniku mog± zaburzać zręby i zmniejszać normalne uwalnianie oocytów.102 Niektóre guzy, nie wydzielaj±ce hormonów, uwalniaj± dodatkowe substancje, które zwiększaj± produkcję androgenów. Ten nadmiar androgenów jest przekształcany przez aromatazę w tkankach obwodowych do estrogenów, które uniemożliwiają owulację. Guzy jajnika mogą również wytwarzać hormony.103 Nieprawidłowe stężenia gonadotropin zakłócają prawidłowy cykl owulacyjny i uniemożliwiają owulację.
PRIMARY OVARIAN INSUFFICIENCY
Menopauza to ustanie miesiączkowania na okres dłuższy niż 1 rok, oznaczające zakończenie czynności jajników. Średni wiek wystąpienia menopauzy wynosi 50 lat.104 Utrata funkcji jajników wynika z wyczerpania się pęcherzyków jajnikowych i dlatego może być mylona z anowulacją. Pierwotna niewydolność jajników (Primary ovarian insufficiency – POI) polega na wyczerpaniu się rezerwy pęcherzykowej przed 40 rokiem życia.105 Może to być spowodowane albo brakiem pęcherzyków, albo nieprawidłową czynnością jajników.106 POI występuje u około 1% wszystkich kobiet.107 Najczęściej POI jest spontaniczna, a jej przyczyna nie jest znana. POI został tu omówiony, ponieważ w niektórych przypadkach zespół ten jest przemijający, z wynikającą z niego czynnością jajników, a także dlatego, że POI musi być odróżniony od innych przyczyn anowulacji.
Najbardziej akceptowaną definicją POI jest dezorganizacja miesiączkowania lub anowulacja przez ponad 4 miesiące przed 40 rokiem życia.105 Do tej definicji zalicza się pomiary stężenia FSH w surowicy krwi w zakresie menopauzalnym, dokonane dwukrotnie w odstępie ponad 1 miesiąca. Pacjentki z POI mają niskie stężenie estrogenów, często już w młodym wieku, a substytucja hormonalna jest ważna dla zdrowia kości i układu sercowo-naczyniowego.108 Termin POI zastąpił bardziej ograniczony termin „przedwczesna niewydolność jajników”, ponieważ zespół ten występuje jako continuum, a niewielka liczba pacjentek może zapłodnić po rozpoznaniu POI.105
Kilka nieprawidłowości w czynności jajników może być przyczyną POI. Mutacje w genie koduj±cym receptor FSH uniemożliwiaj± FSH wi±zanie się z receptorem sygnałowym.75 FSH jest niezbędny dla dojrzewania pęcherzyków jajnikowych i produkcji estrogenów, w konsekwencji czego u tych pacjentek występuje anowulacja i hipoestrogenemia. Te mutacje genów receptorowych nazywane są mutacjami inaktywującymi ze względu na skuteczne blokowanie aktywności FSH.109 Zdarzają się również mutacje genów aktywujących. Mutacje te objawiają się zwiększoną funkcją receptora FSH, często wiążącego inne ligandy.110 Na funkcję receptora FSH mogą również wpływać autoprzeciwciała wiążące miejsca receptorowe.76
Stan nazywany dawniej zespołem Savage’a lub opornością jajników charakteryzuje się anowulacją z podwyższonym stężeniem FSH i prawidłowym kariotypem. W jajnikach stwierdza się liczne pęcherzyki pierwotne, powstałe w wyniku braku stymulacji FSH. W przeciwieństwie do mutacji receptora FSH, u pacjentek z zespołem Savage’a udane ciąże uzyskano dzięki hormonalnej substytucji.111 Obecne badania zbadały oporność jajników na poziomie molekularnym, podaj±c w wątpliwo¶ć istnienie zespołu Savage’a jako niezależnego zaburzenia.
Autoprzeciwciała zostały skojarzone z POI i 33-61% przypadków niewyja¶nionej niepłodności.111, 112 Autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy (APS) jest stanem, w którym autoprzeciwciała wpływają na wiele układów.111 Zidentyfikowano trzy typy, przy czym APS typu 1 wykazuje najwyższą korelację z POI. Stwierdzono, że autoprzeciwciała wiążą receptory gonadotropinowe prowadząc do anowulacji. Najbardziej znany związek z autoimmunologiczną niewydolnością jajników ma choroba Addisona.113 POI występuje u 10-20% pacjentek z autoimmunologiczną niewydolnością nadnerczy.114 Autoprzeciwciała skierowane przeciwko komórkom nadnerczy skierowane są także przeciwko komórkom theca i komórkom produkującym steroidy, prowadząc do anowulacji. Infekcje wirusowe, takie jak świnka, powodują zapalenie jajników i POI.115 Wielkość funkcji jajników zależy od wieku, w którym pacjentka była narażona na kontakt z myksowirusem.
Brak rozwoju pęcherzyków jajnikowych również prowadzi do POI i jest najczęściej spowodowany nieprawidłowościami genetycznymi. Pacjentki te mają „smugowate jajniki” z powodu wczesnej utraty pęcherzyków in utero lub przed rozpoczęciem dojrzewania. Czysta dysgenezja gonad, zwana także XXGD, jest słabo poznanym schorzeniem.116 Etiologia tej genetycznej anomalii nie jest znana, ale jej występowanie wiąże się z pokrewieństwem. To autosomalne recesywne zaburzenie jest rzadkie, jego częstość występowania szacuje się na 1:8300. Inne mutacje genów obejmują FOXL2 i NR5A1.117, 118 Mutacja FOXL2 jest związana z zespołem blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus (BPE) typu 1.117 Mutacje w genie FOXL2 powodują powstawanie nieprawidłowych białek w domenie forkhead, co skutkuje nieprawidłową transdukcją sygnału. Inaktywacja NR5A1 powoduje hipoplazję jajników.118 Mutacje genów DIA, ZFT i XIST są również związane z POI.119, 120
Rapid follicle atresia results in variable onset POI. Najczęstszym defektem genetycznym jest zespół Turnera. U tych pacjentek dochodzi do szybkiej atrezji pęcherzyków jajnikowych przed rozpoczęciem dojrzewania, co skutkuje powstaniem „jajników smugowych”.106 Ponieważ tempo atrezji jest szybkie, a pęcherzyki są początkowo obecne w jajnikach, 20-30% tych pacjentek osiągnie spontaniczne dojrzewanie płciowe. Spośród tej grupy 5-10% będzie płodnych przed całkowitą utratą pęcherzyków. Istnieją doniesienia o udanych ciążach u pacjentek z zespołem Turnera, u których zastosowano jajeczka dawczyń. Pacjentki z wcześniejszą niewydolnością jajników powinny otrzymywać substytucję hormonalną, aby zapobiec utracie gęstości kości.
Mutacja genu FMR1 jest związana z przyspieszoną atrezją pęcherzyków jajnikowych i zespołem kruchego X.121 Mutacja ta występuje u 2% spontanicznych 46,XX POI i u 14% spontanicznych 46,XX POI z wywiadem rodzinnym.105 Ponadto 13-25% nosicieli zespołu kruchego X ma POI.119 Ponieważ mutacja FMR1 często występuje w POI, a stan sprzężony z chromosomem X niesie ryzyko upośledzenia umysłowego u mężczyzn, mutacja tego genu powinna być badana w trakcie diagnostyki niesyndromowego pacjenta z POI. Galaktokemia jest innym zaburzeniem genetycznym wiążącym się z dużym ryzykiem wystąpienia POI.122 POI było również skutkiem ekspozycji na rozpuszczalniki chemiczne zawierające 2-bromopropan.123 Narażenie to spowodowało zatrzymanie rozwoju pęcherzyków jajnikowych z odzyskaniem funkcji jajników i ciążą u dwóch pacjentek.
Aneowulacja systemowa
STAŁE I PRZEWLEKŁE CHOROBY
Przewlekła anowulacja obserwowana jest w chorobie i stresie spowodowanym chorobą przewlekłą.124 Wynika to albo z tego, że chory układ narządów zmienia poziom hormonów rozrodczych, albo z podwyższonego poziomu hormonów stresu, wpływających na oś HPO, jak wspomniano powyżej. Cytokiny są podwyższone w chorobach ogólnoustrojowych, które mogą bezpośrednio hamować narządy produkujące hormony rozrodcze.125 Wraz z poprawą stanu zdrowia, funkcje rozrodcze często powracają. Jednak w przypadku wielu chorób przewlekłych, gdy płodność powraca, ciąża może mieć negatywny wpływ na stan zdrowia pacjentki.
CHOROBA NEREK
Wczesna niewydolność nerek powoduje zmniejszenie płodności i niskie libido. U dzieci początek dojrzewania płciowego jest opóźniony.126 Wraz z rozwojem przewlekłej niewydolności nerek dochodzi do anowulacji. Zmniejsza się częstotliwość pulsów LH, co powoduje zanik skoku LH i anowulację. Stosunek LH do FSH jest nieznacznie zwiększony, ale odpowiedź LH na stymulację GnRH jest opóźniona. Często obserwuje się hiperprolaktynemię spowodowaną zwiększonym wydzielaniem prolaktyny i zmniejszonym klirensem nerkowym. Menstruacja powraca po dializie lub przeszczepie nerki.124 Owulację obserwuje się u 82,1% pacjentek po przeszczepie nerki.126
CHOROBY WĄTROBY
Wpływ chorób wątroby na płodność zależy od wieku wystąpienia i etiologii. Dzieci z chorobami wątroby mają opóźnione dojrzewanie płciowe średnio o 1,1 roku.126 Pełny rozwój płciowy powraca w ciągu 3 lat od przeszczepienia. Pomiary gonadotropin w wirusowym zapaleniu wątroby są prawidłowe, jednak obserwuje się anowulację. W wyniku aromatyzacji słabych androgenów z krążenia wrotnego dochodzi do hiperestrogenemii, co w konsekwencji uniemożliwia owulację. U kobiet z alkoholowym zapaleniem wątroby występuje wczesna menopauza. U alkoholiczek w wieku 20-40 lat obserwuje się zmniejszenie liczby pęcherzyków jajnikowych i brak ciałek żółtych. Marskość wątroby wiąże się z otyłością, a w konsekwencji stężenie estrogenów może być podwyższone w wyniku konwersji obwodowej.124
Drugorzędowa amenorrhea występuje u 50% kobiet ze schyłkową niewydolnością wątroby (end stage liver disease – ESLD).126 Nieregularność miesiączkowania jest często objawem prowadzącym do rozpoznania choroby wątroby. U pacjentek przed menopauzą z ESLD stężenie gonadotropin jest obniżone, podobnie jak estrogenów i testosteronu. Pacjentki te nie reagują dobrze na stymulację GnRH lub cytrynian klomifenu. Po przeszczepie wątroby 95% pacjentek poniżej 45 roku życia wznawia miesiączkowanie. Niepłodność w tej populacji wynosi 25-50% po transplantacji.
CHOROBY TARCZYCY
Choroby tarczycy są częstą przyczyną nieregularności cyklu miesiączkowego. Oligomenorrhea and amenorrhea occur in 58% of patients with hyperthyroidism.127 Anovulation occurs in severe untreated disease. Gonadotropiny są podwyższone w nadczynności tarczycy, podobnie jak globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG). Podwyższenie SHBG prowadzi do wzrostu całkowitego testosteronu. Niedoczynność tarczycy objawia się menorrhagią. Anowulacja wynika z podwyższonego poziomu hormonu stymulującego tarczycę, który działa jako czynnik uwalniający prolaktynę, a podwyższony poziom prolaktyny z kolei przyczynia się do anowulacji, jak opisano wcześniej.
CHOROBY NADNERCZY
Hormony nadnerczy biorą udział w regulacji owulacji. W nabytej niedoczynności nadnerczy autoprzeciwciała mogą również blokować receptory FSH.113 Wrodzony przerost nadnerczy związany jest z opóźnionym dojrzewaniem płciowym i amenorrhea.128 Glikokortykoidy są obniżone, a prekursory androgenne podwyższone. W jajnikach obecne są pęcherzyki, ale nie dochodzi do owulacji z powodu nadmiernego stężenia androgenów.
HIV
Badania nad owulacją u nosicielek wirusa HIV są sprzeczne. Pacjentki z wirusem HIV są narażone na działanie wielu leków i często mają towarzyszące infekcje. Niektóre badania wykazują, że anowulacja u kobiet zakażonych wirusem HIV odpowiada normalnej populacji. Inne badania donoszą o pogarszającej się funkcji jajników przy zmniejszonej liczbie komórek CD4.2 Konsensus utrzymuje, że nie ma obecnie różnic w częstości owulacji u kobiet zakażonych HIV w porównaniu z kobietami niezakażonymi.
.