SEKTYWY UBOCZNE
Doświadczenia z badań klinicznych
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.
Ponieważ MALARONE zawiera atowakwon i chlorowodorek proguanilu, można spodziewać się rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych z każdym z tych związków. Niższe dawki profilaktyczne preparatu MALARONE były lepiej tolerowane niż wyższe dawki lecznicze.
Profilaktyka malarii wywołanej przez P. falciparum
W 3 badaniach klinicznych (z których 2 były kontrolowane placebo) 381 dorosłych (średni wiek 31 lat) otrzymywało MALARONE w celu profilaktyki malarii; większość dorosłych była rasy czarnej (90%), a 79% stanowili mężczyźni. W badaniu klinicznym dotyczącym profilaktyki malarii, 125 pacjentów pediatrycznych (średnia wieku 9 lat) otrzymywało MALARONE; wszyscy uczestnicy byli rasy czarnej, a 52% stanowili mężczyźni. Działania niepożądane zgłaszane u dorosłych i dzieci, które można przypisać terapii, wystąpiły u podobnego odsetka pacjentów otrzymujących MALARONE lub placebo we wszystkich badaniach. Profilaktyka z zastosowaniem produktu MALARONE została przedwcześnie przerwana z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem u 3 z 381 (0,8%) dorosłych i 0 ze 125 pacjentów pediatrycznych.
W kontrolowanym placebo badaniu profilaktyki malarii z zastosowaniem preparatu MALARONE z udziałem 330 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 14 lat) w Gabonie, obszarze endemicznym występowania malarii, profil bezpieczeństwa preparatu MALARONE był zgodny z profilem obserwowanym we wcześniejszych badaniach profilaktycznych u dorosłych i pacjentów pediatrycznych.Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem preparatem MALARONE były: ból brzucha (13%), ból głowy (13%) i kaszel (10%). Ból brzucha (13% vs. 8%) i wymioty (5% vs. 3%) były zgłaszane częściej podczas stosowania preparatu MALARONE niż placebo. Żaden pacjent nie wycofał się z badania z powodu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu MALARONE. W trakcie tego badania nie uzyskano również żadnych dodatkowych danych laboratoryjnych.
Nieuodpornieni podróżni odwiedzający tereny endemiczne dla malarii otrzymywali MALARONE (n = 1 004) w celu profilaktyki malarii w 2 aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych. W jednym badaniu (n = 493), średni wiek uczestników wynosił 33 lata, 53% stanowili mężczyźni; 90% uczestników było rasy białej, 6% było rasy czarnej, a pozostali należeli do innych grup rasowych/etnicznych. W drugim badaniu (n = 511) średni wiek uczestników wynosił 36 lat, 51% stanowiły kobiety, a większość uczestników (97%) była rasy białej. Działania niepożądane wystąpiły u podobnego lub mniejszego odsetka uczestników otrzymujących MALARONE niż aktywny lek porównawczy (Tabela 3).Mniej neuropsychiatrycznych działań niepożądanych wystąpiło u uczestników otrzymujących MALARONE niż meflochinę. U osób otrzymujących MALARONE wystąpiło mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niż w przypadku chlorochiny/proguanilu. W porównaniu z aktywnymi lekami porównawczymi, u osób otrzymujących MALARONE wystąpiło mniej działań niepożądanych, które przypisano terapii profilaktycznej (Tabela 3). Profilaktyka z MALARONE została przedwcześnie przerwana z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem u 7 z 1004 podróżnych.
Tabela 3: Działania niepożądane w aktywnych kontrolowanych badaniach klinicznych MALARONE w profilaktyce malarii P. falciparum
Tabela 3: Adverse Experiences in Active-ControlledClinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P. falciparum Malaria
| Percent of Subjects With Adverse Experiencesa (Percent of Subjects With Adverse Experiencesa (Percent of Subjects With Adverse Experiences Attributable to Therapy) | |||||
| Badanie 1 | Badanie 2 | ||||
| MALARONE n = 493 (28 dni)b |
Mefloquine n = 483 (53 dni)b |
MALARONE n = 511 (26 dni)b |
Chloroquine plus Proguanil n = 511 (49 dni)b |
||
| Diarrhea | 38 (8) | 36 (7) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
| Nudności | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) | |
| Ból brzucha | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) | |
| Ból głowy | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) | |
| Sny | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) | |
| Insomnia | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) | |
| 4 (2) | 5 (2) | ||||
| Gorączka | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
| Zawroty głowy | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) | |
| Wymioty | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | . | 14 (2) |
| Wrzody w jamie ustnej | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) | |
| Pruritus | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) | |
| Trudności wzrokowe | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) | |
| Depresja | << 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | |
| Lęk | 1 ( < 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | |
| Jakiekolwiek niekorzystne doświadczenie | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) | |
| Jakiekolwiek zdarzenie neuropsychiatryczne | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) | |
| Jakiekolwiek zdarzenie żołądkowo-jelitowe | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) | |
| aDoświadczenia niepożądane, które rozpoczęły się podczas otrzymywania leku badanego. bŚredni czas trwania dawkowania w oparciu o zalecane schematy dawkowania. |
|||||
W trzecim aktywnie kontrolowanym badaniu, MALARONE (n = 110) porównywano z chlorochiną/proguanilem (n = 111) w profilaktyce malarii u 221 nieuodpornionych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 17 lat). Średni czas ekspozycji wynosił 23 dni w przypadku produktu MALARONE, 46 dni w przypadku chlorochiny i 43 dni w przypadku proguanilu, co odzwierciedla różne zalecane schematy dawkowania tych produktów. Mniej pacjentów leczonych produktem MALARONE zgłaszało ból brzucha (2% vs. 7%) lub nudności (< 1% vs. 7%) niż dzieci, które otrzymywały chlorochinę/proguanil. Owrzodzenie jamy ustnej (2% vs. 2%), żywe sny (2% vs. < 1%) i niewyraźne widzenie (0% vs. 2%) wystąpiły w podobnym odsetku pacjentów otrzymujących odpowiednio MALARONE lub chlorochinę/proguanil. Dwóch pacjentów przerwało profilaktykę z zastosowaniem chlorochiny/proguanilu z powodu działań niepożądanych, natomiast żaden z pacjentów otrzymujących MALARONE nie przerwał profilaktyki z powodu działań niepożądanych.
Treatment of Acute, Uncomplicated P. falciparum Malaria
W 7 kontrolowanych badaniach 436 nastolatków i dorosłych otrzymywało MALARONE w leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii P. falciparum.Zakres średniego wieku uczestników wynosił od 26 do 29 lat; 79% uczestników to mężczyźni. W tych badaniach 48% uczestników zostało zaklasyfikowanych do innych grup rasowych/etnicznych, głównie azjatyckich; 42% uczestników było rasy czarnej, a pozostali byli rasy białej. Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥ 5% pacjentów to: ból brzucha (17%), nudności (12%), wymioty (12%), ból głowy (10%), biegunka (8%), osłabienie (8%), brak łaknienia (5%) i zawroty głowy (5%).Leczenie przerwano przedwcześnie z powodu działań niepożądanych u 4 z 436(0.9%) młodzieży i dorosłych leczonych produktem MALARONE.
W 2 badaniach kontrolowanych, 116 pacjentów pediatrycznych (o masie ciała od 11 do 40 kg) (średni wiek 7 lat) otrzymywało MALARONE w leczeniu malarii.Większość badanych była rasy czarnej (72%); 28% pochodziło z innych grup rasowych/etnicznych, głównie z Azji. Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥ 5% pacjentów to wymioty (10%) i świąd (6%). Wymioty wystąpiły u 43 z 319 (13%) pacjentów pediatrycznych, którzy nie mieli objawów malarii, ale otrzymywali dawki lecznicze preparatu MALARONE przez 3 dni w badaniu klinicznym. Projekt tego badania klinicznego wymagał, aby każdy pacjent, który wymiotował, został wycofany z badania. Wśród pacjentów pediatrycznych z objawową malarią leczonych produktem MALARONE, leczenie zostało przedwcześnie przerwane z powodu działań niepożądanych u 1 ze 116(0,9%).
W badaniu 100 pacjentów pediatrycznych (o masie ciała od 5 do < 11 kg), którzy otrzymywali MALARONE w leczeniu niepowikłanej malarii P.falciparum, tylko biegunka (6%) wystąpiła u ≥ 5% pacjentów jako działanie niepożądane związane z produktem MALARONE. U 3 pacjentów (3%) leczenie zostało przedwcześnie przerwane z powodu działań niepożądanych.
Zgłaszane w badaniach klinicznych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych ograniczały się do zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z malarią leczonych produktem MALARONE. Częstość występowania tych zaburzeń różniła się znacząco w poszczególnych próbach leczenia i nie była obserwowana w randomizowanych częściach badań profilaktycznych.
Jedno aktywne, kontrolowane badanie oceniało leczenie malarii u dorosłych mieszkańców Tajlandii (n = 182); średni wiek uczestników wynosił 26 lat (zakres 15 do 63 lat); 80% uczestników stanowili mężczyźni. Wczesne podwyższenie ALT i AST występowało częściej u pacjentów leczonych produktem MALARONE (n = 91) w porównaniu z pacjentami leczonymi aktywną kontrolą, meflochiną (n = 91). W 7. dniu badania częstość występowania podwyższonych wartości ALT i AST podczas stosowania produktu MALARONE i meflochiny (u pacjentów, u których wyjściowe wartości tych klinicznych parametrów laboratoryjnych były nieprawidłowe) wynosiła odpowiednio: ALT 26,7% vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%. Do 14. dnia tego 28-dniowego badania częstość podwyższonych wartości aminotransferaz wyrównała się w obu grupach.
Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu
Oprócz zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych, podczas stosowania produktu MALARONE po wprowadzeniu do obrotu zidentyfikowano następujące zdarzenia. Ponieważ są one zgłaszane dobrowolnie przez populację o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zdarzenia te zostały wybrane do włączenia ze względu na połączenie ich ciężkości, częstości zgłaszania lub potencjalnego związku przyczynowego z produktem MALARONE.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia i niedokrwistość. Pancytopenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych proguanilem.
Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka oraz zapalenie naczyń krwionośnych.
Zaburzenia układu nerwowego: Napady drgawkowe i zdarzenia psychotyczne (takie jak halucynacje); jednak nie ustalono związku przyczynowego.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Zapalenie jamy ustnej.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższone wyniki badań laboratoryjnych wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza; zgłaszano niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nadwrażliwość na światło, wysypka, rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona.
Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Malarone (Atowakwon i Proguanil Hcl)