Zostaje pierwszą damą
Kiedy jej mąż postanowił zostać kandydatem w republikańskich wyborach prezydenckich w 2000 roku, jak powiedziała innemu reporterowi New York Timesa, Richardowi L. Berke, ich nastoletnie córki nie były entuzjastycznie nastawione. „Nie chciały, żeby startował, bo chciały być zupełnie prywatnymi nastolatkami, jak każda nastolatka” – powiedziała Laura Bush. Być może ona również życzyła sobie bardziej prywatnego życia, ale jak powiedziała: „Nigdy nie powiedziałabym George’owi, w przypadku czegoś, co naprawdę chciał zrobić, że nie może tego zrobić”.
Podczas kampanii na rzecz męża, Laura Bush zdołała wywrzeć korzystne wrażenie, jednocześnie niewiele mówiąc. Pierwsze ważne przemówienie wygłosiła na Republikańskiej Konwencji Narodowej w Filadelfii w lipcu 2000 roku. W przemówieniu tym omówiła obietnicę swojego męża dotyczącą poprawy programów rozwoju wczesnego dzieciństwa i zwiększenia funduszy na szkolenia nauczycieli. Mówiła też o domu, który budowali w Teksasie, w którym planowali gościć następne pokolenie dzieci Bushów. „Pewnego dnia, jak Bóg da, George będzie wspaniałym dziadkiem. A w międzyczasie będzie wspaniałym prezydentem” – powiedziała na zakończenie. Bush wygrał jedne z najbardziej wyrównanych wyborów prezydenckich w historii i objął urząd w styczniu 2001 roku.
Chociaż planowała nie wychylać się zbytnio podczas kadencji męża, Laura Bush była zmuszona zmienić swoje plany po ataku terrorystów na Stany Zjednoczone 11 września 2001 roku. Zapewniła krajowi pocieszenie, gdy ten opłakiwał ofiary i pracował nad odbudową po atakach. Stała się jeszcze większym źródłem wsparcia dla męża, który dążył do odnalezienia i ukarania winnych oraz zapewnienia, że coś takiego nigdy więcej się nie powtórzy.