John Ross został głównym wodzem Narodu Czirokezów w 1827 r., po ustanowieniu rządu wzorowanego na rządzie Stanów Zjednoczonych. Przewodniczył narodowi podczas apogeum jego rozwoju na południowym wschodzie, tragicznego Szlaku Łez i późniejszej odbudowy narodu na Terytorium Indiańskim, w dzisiejszej Oklahomie.
Ross urodził się 3 października 1790 r. w Turkey Town, nad rzeką Coosa, niedaleko dzisiejszego Center w Alabamie. Jego rodzina przeniosła się do podstawy Lookout Mountain, obszaru, który stał się Rossville, Georgia. W sklepie ojca Ross poznał zwyczaje tradycyjnych Czirokezów, choć w domu jego mieszanej krwi rodzina praktykowała europejskie tradycje i mówiła po angielsku.
Po uczęszczaniu do Akademii South West Point w Tennessee Ross ożenił się z Quatie (znaną również jako Elizabeth Brown Henley). W 1813 roku rozpoczął sprzedaż towarów dla rządu USA. Zyski ze sklepu w Ross’s Landing na rzece Tennessee (dzisiejsza Chattanooga, Tennessee) umożliwiły Rossowi w 1827 roku założenie plantacji i biznesu promowego w miejscu, gdzie rzeki Oostanaula i Etowah łączą się, tworząc rzekę Coosa, w miejscu dzisiejszego Rome.
W tym okresie umiejętności dyplomatyczne Rossa umożliwiły mu zdobycie znaczących pozycji, których kulminacją było wybranie go na głównego wodza nowo utworzonego Narodu Cherokee, który Ross, wraz ze swoim przyjacielem i sąsiadem Majorem Ridge’em, pomógł założyć. Gdy w 1827 r. Ross przejął rządy w rządzie Czirokezów, biali Gruzini zwiększyli swoje wysiłki lobbingowe, by usunąć Czirokezów z południowego wschodu. Odkrycie złota na ziemi Czirokezów podsyciło ich pragnienie posiadania tego obszaru, który był usiany lukratywnymi biznesami i dobrze prosperującymi plantacjami, takimi jak Rossa. Ustawa o usuwaniu Indian uchwalona przez Kongres w 1830 roku dała prawne upoważnienie do rozpoczęcia procesu usuwania. Walka Rossa przeciwko loterii w Georgii w 1832 r., której celem było rozdanie ziem Czirokezów, była pierwszą z wielu politycznych bitew.
Wiara Rossa 
w republikańską formę rządu, autorytet Sądu Najwyższego USA i polityczną siłę zwolenników Czirokezów, zwłaszcza Partii Whig, dała mu pewność, że prawa Czirokezów będą chronione. Kiedy oszukańczy traktat z New Echota został zatwierdzony jednym głosem w Senacie USA w 1836 roku, Ross nadal wierzył, że Amerykanie nie wyrzucą najbardziej „cywilizowanych” tubylców na południowym wschodzie. Walczył z przeprowadzką aż do 1838 roku, kiedy stało się jasne, że nie ma innego wyjścia; wtedy z powodzeniem negocjował z rządem USA, by ten zajął się sprawami przeprowadzki.
Ross nadzorował proces przeprowadzki z Tennessee do grudnia 1838 roku. Ross, Quatie i ich dzieci dołączyli do ostatniego oddziału wyjeżdżających Czirokezów, którzy podróżowali łodzią, ponieważ byli zbyt starzy lub chorzy, by podróżować lądem. Ross również doświadczył osobistej tragedii na „szlaku, na którym płakali”, lub na Szlaku Łez, jako że Quatie zmarł podczas podróży na początku 1839 r.
Po przybyciu na Terytorium Indiańskie, Ross przewodził wysiłkom zakładania farm, firm, szkół, a nawet uczelni. Chociaż Naród Cherokee był rozdarty politycznie po walce o traktat o usunięciu, Ross trzymał się kurczowo władzy. Gdy rozpoczęła się wojna secesyjna (1861-65), Ross początkowo stanął po stronie Konfederacji, ale wkrótce przeszedł na stronę Unii. Po raz kolejny w narodzie Cherokee doszło do rozłamu. Prokonfederaci wybrali Stand Watie na wodza w 1862 roku, podczas gdy zwolennicy Unii ponownie wybrali Rossa. Stany Zjednoczone nadal uznawały rząd Rossa. Pozostał on głównym wodzem Narodu Czirokezów aż do swojej śmierci w Waszyngtonie 1 sierpnia 1866 roku.