Rambhia mówi, że ACIP ma dobry powód, aby zachęcać ludzi do szczepienia się wcześnie, biorąc pod uwagę wyzwanie, jakim jest uodpornienie ponad 100 milionów Amerykanów każdego roku. „Podejmują najlepszą decyzję, jaką mogą podjąć” – mówi. „Przyznają, że szczepionka może być mniej skuteczna pod koniec sezonu grypowego.”
On i inni zauważają również, że szczepionka może przynieść korzyści nawet wtedy, gdy „zawiedzie”. U osób, które otrzymały szczepionkę przeciwko grypie, ale zachorowały, choroba często jest znacznie mniej poważna. Taka częściowa ochrona została po raz pierwszy rozpoznana ponad sto lat temu dzięki szczepionce przeciwko ospie wietrznej, która w pełni zapobiega chorobie tylko przez kilka dekad, ale skutecznie chroni ludzi przed ciężką chorobą i śmiercią przez całe życie.
Powrót świnki
Zanim szczepionka przeciwko śwince pojawiła się na rynku w 1967 roku, ponad 90% dzieci w USA cierpiało na tę chorobę wirusową, która powoduje obrzęk ślinianek, opuchliznę twarzy i gorączkę. Do lat 2000, kraj miał tylko kilkaset przypadków rocznie. Ale potem, w 2006 roku, świnka gwałtownie wzrosła na kampusach uniwersyteckich na Środkowym Zachodzie, z 6500 przypadków odnotowanych przed końcem roku. Prawie 85% osób w wieku studenckim, które zachorowały, otrzymało zalecane dwie dawki szczepionki przeciwko śwince. Pomimo szerokiego stosowania szczepionki, epidemie świnki nadal występują w Stanach Zjednoczonych na kampusach uniwersyteckich i w ściśle powiązanych społecznościach religijnych.
Niektórzy badacze spekulują, że szczepionka zawodzi, ponieważ mutacje w wirusie pozwalają mu uniknąć odporności generowanej przez szczepionkę. Jednak epidemiolog Joseph Lewnard z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley i immunolog Yonatan Grad z Harvard T.H. Chan School of Public Health w Bostonie przeanalizowali ostatnio dane dotyczące epidemii, które wystąpiły również w Europie, Azji i Kanadzie. W zeszłym roku w Science Translational Medicine donieśli oni, że choroba nieproporcjonalnie częściej atakuje ludzi w wieku od 18 do 29 lat. Ten wzór, Lewnard i Grad wnioskują, sugeruje, że szczepionka sama traci skuteczność, ponieważ nowy szczep świnki, który genetycznie „uciekł” powinien uderzyć inne grupy wiekowe tak samo często. W tuzinie innych badań nad epidemiami świnki na całym świecie, badacze również znaleźli oznaki słabnącej ochrony.
Modelowanie przeprowadzone przez Lewnarda i Grada wskazuje, że dodanie trzeciej dawki szczepionki przeciwko śwince w wieku około 18 lat, a następnie dawek przypominających co 10 lat, mogłoby radykalnie zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia epidemii. Badacze zauważają, że od 1991 roku wojsko amerykańskie podało wszystkim rekrutom dawkę przypominającą szczepionki przeciwko śwince i nie odnotowało ani jednego wybuchu epidemii, mimo że żołnierze żyją w bliskim sąsiedztwie.
Różnica w trwałości
Odporność wywołana szczepionką zanika z czasem, a utrata ochrony różni się w zależności od choroby. Modele matematyczne, oparte na przypadkach z ognisk epidemii oraz poziomach przeciwciał i ich zaniku, przewidują, jak długo utrzymuje się odporność u osób, które otrzymały pełny zestaw szczepionek.
Sortowanie słabnącej odporności od innych czynników, które wpływają na sukces szczepionki, nie jest proste, jak pokazuje epidemia świnki, która rozpoczęła się w Arkansas w sierpniu 2016 roku. Ponad połowa przypadków dotyczyła dzieci w wieku szkolnym, z których 92% było w pełni zaszczepionych. „Na początku myślałem, że dane muszą być złe, ponieważ nie pasowały do naszego modelu” – mówi Grad.
Objaw, który trwał do września 2017 r. i dotknął prawie 3000 osób, koncentrował się u osób z Wysp Marshalla. Według raportu z lutego w The Lancet Infectious Diseases, mają oni dużą społeczność w wiejskim Arkansas, która uczęszcza do tych samych kościołów i mieszka w zapchanych domach. Intensywna ekspozycja na świnkę w bliskiej społeczności najwyraźniej przytłoczyła to, co powinno być solidną ochroną. „Ochrona dzięki szczepionce to nie wszystko albo nic”, mówi Grad. „Im bardziej jesteś narażony, tym bardziej prawdopodobne jest, że się zarazisz.”
W zeszłym roku ACIP zalecił trzecią dawkę szczepionki przeciwko śwince – ale tylko dla osób, które są „częścią grupy lub populacji o podwyższonym ryzyku” z powodu wybuchu epidemii.
Needing a boost?
Rosnące zrozumienie szybkości, z jaką wytrenowane przez szczepionki układy odpornościowe mogą stracić mięśnie, wzbudziło obawy dotyczące niektórych ostatnich decyzji w zakresie zdrowia publicznego. W 2016 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) w Genewie (Szwajcaria) zmieniła swoje prawnie wiążące przepisy dotyczące stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze, atenuowanej postaci wirusa, która weszła do powszechnego użycia w latach 40. ubiegłego wieku i uchroniła niezliczone miliony ludzi przed chorobami i śmiercią. Trzy lata wcześniej komisja ekspertów stwierdziła zaledwie 12 przypadków żółtej gorączki wśród ponad 540 milionów ludzi na całym świecie zaszczepionych przeciwko tej chorobie w ciągu prawie 70 lat. Dlatego WHO zmieniła wymóg szczepień przypominających co 10 lat na pojedynczy, dożywotni zastrzyk.
To był błąd, mówi Slifka, który oprócz pracy w laboratorium naczelnych jest prezesem Najít Technologies, firmy z siedzibą w Beaverton, która tworzy nową szczepionkę przeciwko żółtej febrze. W wydaniu Expert Review of Vaccines z grudnia 2016 r., on i jego kolega z Najít, Ian Amanna, argumentują, że to, co wyglądało jak niemal doskonała ochrona dla komisji ekspertów, odzwierciedla fakt, że wiele zaszczepionych osób nigdy nie jest narażonych na żółtą febrę. Autorzy wskazują również na brazylijskie badanie, które ukazało się po analizie komisji ekspertów, w którym odnotowano 459 przypadków choroby u zaszczepionych osób w tym kraju w ciągu 35 lat. W 52 proc. z tych przypadków od szczepienia danej osoby minęło 10 lat lub więcej. „Odporność wywołana szczepionką przeciw żółtej febrze jest długotrwała, ale tylko u 80% ludzi” – mówi Slifka.
Dane dotyczące przeciwciał potwierdzają ten argument. Slifka i Amanna wskazują na przegląd dziewięciu badań przeprowadzonych przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC), w których analizowano poziom przeciwciał przeciwko żółtej febrze we krwi, które mogą „neutralizować” wirusa, co jest miarą siły działania szczepionki, kluczową dla jej skuteczności. Cztery z tych badań zostały przeprowadzone na ludziach z obszarów, gdzie wirus żółtej gorączki krąży i stwierdzono, że 97,6% z nich miało wykrywalne przeciwciała neutralizujące 10 lat po szczepieniu. Ale w pozostałych pięciu badaniach, przeprowadzonych na obszarach, gdzie występuje lub nie występuje żółta gorączka, tylko 83,7% zaszczepionych osób miało te oznaki odporności. Dla Slifki, to odkrycie wskazuje, że bez okresowej ekspozycji na patogen, ludzie stopniowo tracą ochronę. „Potrzebujemy co najmniej jednej dawki przypominającej” – mówi.
Plotkin twierdzi, że zdecydowanie zgadza się z tym, że WHO powinna ponownie rozważyć swoje zalecenie dotyczące rezygnacji z dawek przypominających. „Nie ma wątpliwości, że istnieje problem”, mówi.
Rzecznik WHO dla komitetu ekspertów, który ocenia szczepionki, mówi, że nadal przegląda nowe dane na temat przełomowych przypadków żółtej gorączki, ściśle monitorując czas trwania odporności u osób, które otrzymały pojedynczą dawkę. „Dostarczone dowody nie potwierdzają potrzeby podawania dawki przypominającej”, mówi rzecznik, zauważając, że WHO ostrzega przed „nadinterpretacją” danych dotyczących przeciwciał.
Kombinacje
Niektórzy wakcynologowie kwestionują również zmianę z 1991 roku na rzekomo bezpieczniejszą szczepionkę przeciwko krztuścowi, który wywołuje koklusz. Przez dziesięciolecia Stany Zjednoczone i inne kraje cieszyły się wielkim powodzeniem szczepionki wykonanej z zabitej bakterii Bordetella pertussis, która wywołuje tę chorobę. Jednak ta „całokomórkowa” szczepionka stała się centralnym punktem ruchu antyszczepionkowego około 40 lat temu z powodu szeroko dyskutowanego twierdzenia, że w rzadkich przypadkach powodowała ona poważne uszkodzenia neurologiczne. Dlatego zastąpiła ją szczepionka acelularna, zawierająca inaktywowaną wersję toksyny krztuścowej, która wywołuje chorobę, jak również fragmenty B. pertussis.
Szczepionka ta jest podawana wraz z dwoma innymi, przeciwko błonicy i tężcowi. ACIP wzywa do sześciu dawek szczepionki potrójnej-combo między niemowlęctwem a 12 rokiem życia. Następnie zaleca szczepienia przypominające przeciwko tężcowi i błonicy co 10 lat dla dorosłych. Pomimo rygorystycznego harmonogramu szczepień, w latach 2010-11 i 2014-15 Kalifornia doświadczyła około 20 000 przypadków krztuśca w dwóch masywnych epidemiach.
Aby dowiedzieć się, czy słabnąca ochrona była winna, Kaiser Permanente w Północnej Kalifornii, system opieki zdrowotnej, który posiada szczegółową dokumentację medyczną dla swoich milionów długoterminowych pacjentów, zbadał ponad 4000 dzieci od 2006 do 2015 roku. Zespół stwierdził, że ochrona słabła o 27% rocznie po podaniu dzieciom piątej dawki szczepionki acelularnej, która jest podawana między 4 a 6 rokiem życia. „Będziemy coraz bardziej narażeni na epidemie krztuśca, dopóki nie zostaną opracowane szczepionki, które zapewniają bardziej trwałą ochronę” – podsumowali naukowcy w swojej analizie w numerze Vaccine z 8 czerwca 2017 r.
Slifka mówi, że zastąpienie szczepionki całokomórkowej acelularną było niepotrzebne i błędem. „Acellular zaczyna się od 80% do 90% ochrony, ale rozbija się w ciągu następnych kilku lat”, mówi, co pozostawia wiele dzieci niebezpiecznie podatnych między ich piątą dawką a szóstą podaną w wieku 11 lub 12 lat. (Krztusiec wywołuje stosunkowo łagodne objawy, jeśli w ogóle, u nastolatków i dorosłych, ale może być śmiertelny u młodszych dzieci.)
Ironicznie, dwa pozostałe składniki potrójnej szczepionki mają zaskakującą siłę przebicia. Ośrodek dla naczelnych, w którym pracuje Slifka, pobiera krew od swoich pracowników, aby monitorować potencjalne zakażenia małp i innych naczelnych. Slifka, Amanna i współpracownicy pobrali próbki krwi zebrane w ciągu 26 lat i ocenili, jak szybko przeciwciała przeciwko bakteriom tężca i błonicy rozkładają się po szczepieniu. Zajęłoby to ponad 40 lat, aby ludzie zaczęli tracić odporność ochronną przeciwko tym dwóm patogenom, donieśli w zeszłym roku w PLOS Biology. „Mamy znacznie wyższy poziom odporności niż wcześniej zdawano sobie sprawę,” Slifka says.
WHO, Slifka zauważa, już nie zaleca tężca i błonicy boosterów dla dorosłych, którzy otrzymali swoje pełne strzały dzieciństwa. Jego zdaniem ACIP, rotacyjna grupa ekspertów ds. szczepień, która spotyka się trzy razy w roku i regularnie zmienia zalecenia, powinna również rozważyć wycofanie swoich zaleceń dotyczących szczepionek przypominających. Szacuje on, że wyeliminowanie tych zastrzyków zaoszczędziłoby Stanom Zjednoczonym około 1 miliarda dolarów rocznie.
Wskazówki dotyczące trwałości
Długo żyjące komórki plazmatyczne (u góry) mogą być kluczem do bardziej trwałych szczepionek. Cząstki wirusopodobne (dół), zbudowane z białek powierzchniowych wirusa, mogą wywołać trwałą odpowiedź przeciwciał z komórek.
(TOP TO BOTTOM) F. EUN-HYUNG LEE/EMORY UNIVERSITY; YORGO MODIS/UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Tylko dlaczego jedna szczepionka w trio zanika, podczas gdy inne działają przez prawie całe życie, podkreśla szerszą tajemnicę, jak sprawić, by szczepionki były bardziej trwałe. Ale wskazówki pochodzą z niezwykłej szczepionki przeciwko HPV.
Zaniepokojeni tym, że atenuowana lub inaktywowana szczepionka przeciwko HPV może nadal zawierać składniki wirusowe, które mogą powodować raka, naukowcy zmodyfikowali genetycznie innego wirusa, aby produkował kopie nieszkodliwego białka powierzchniowego HPV, które samoistnie łączy się w tak zwaną cząstkę wirusopodobną (VLP). Próby wykazały, że u prawie wszystkich zaszczepionych tą niezakaźną cząsteczką VLP rozwija się wysoki poziom przeciwciał neutralizujących HPV. Poziomy te spadają umiarkowanie po 2 latach, a następnie pozostają stabilne przez co najmniej dekadę. „Dopóki nie przeprowadziliśmy badań na ludziach, nie wiedzieliśmy, że uzyskamy tak spójne i trwałe reakcje przeciwciał” – mówi John Schiller, onkolog z National Cancer Institute w Bethesda, Maryland, który w latach 90. był pionierem w opracowywaniu szczepionki chroniącej przed rakiem narządów płciowych i brodawkami.
VLP podważają powszechnie panujące przekonanie, że trwałość zależy przede wszystkim od komórek B pamięci, które budzą się i rozwijają po wystąpieniu infekcji. Schiller zauważa, że szczepionka przeciwko HPV prowadzi do stałego poziomu przeciwciał neutralizujących we krwi przez wiele lat. „Gdyby to były komórki B pamięci, powinieneś zobaczyć spikes, blips w górę i w dół,” mówi.
Schiller i inni twierdzą, że VLP wyzwalają produkcję innego zestawu komórek B zwanych długo żyjącymi komórkami plazmatycznymi (LLPC), które rezydują w szpiku kostnym i stale produkują przeciwciała specyficzne dla różnych obcych antygenów. „Cząstki wirusopodobne to najlepszy sposób na wytworzenie LLPC” – mówi Schiller.
W następstwie sukcesu szczepionki przeciwko HPV, VLP stały się modną strategią szczepionkową. Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu E, dostępna na rynku w Chinach, wykorzystuje VLP, a eksperymentalne szczepionki przeciwko grypie, norowirusowi, chikungunya, zapaleniu mózgu, malarii i dendze są w fazie rozwoju.
Jeszcze nikt nie wie dokładnie, w jaki sposób VLP pobudzają układ odpornościowy do wytwarzania LLPC. Schiller wskazuje na pracę laureata Nagrody Nobla Rolfa Zinkernagela z Uniwersytetu w Zurychu w Szwajcarii i jego ówczesnego studenta Martina Bachmanna. 25 lat temu donieśli oni, że gęste, wysoce powtarzalne białka na powierzchni wirusów wywołują najsilniejsze reakcje przeciwciał. VLP jest właśnie taką strukturą. Teoretycznie pozwala to antygenom wirusowym na „krzyżowanie się” z wieloma receptorami na powierzchni komórek B. To z kolei wyzwala reakcję przeciwciał. To z kolei uruchamia kaskadę sygnałów w komórkach odpornościowych, które prowadzą do powstania silnych, trwałych przeciwciał. W jaki sposób? „To jest pytanie za milion dolarów” – mówi Slifka.
Takie niewiadome go frustrują. Ubolewa również nad tym, co postrzega jako rozdźwięk między epidemiologami, którzy badają infekcje wywołane przez szczepionkę podczas epidemii, a rodzajem badań laboratoryjnych, które on i inni badacze prowadzą na temat mechanizmów immunologicznych ochrony i ich trwałości. „Jak uporządkować ten bałagan?” – pyta. „Musimy sprawić, by epidemiolodzy i immunolodzy przedyskutowali swoje odkrycia. Obie strony mogłyby się tak wiele nauczyć.”
Sezon grypowy w Ameryce Północnej dobiega końca. CDC szacuje, że wirus zachorował na prawie 40 milionów ludzi, hospitalizował pół miliona i zabił do 50 000 osób. Ani Stanley Plotkin, ani jego żona nie zachorowali na tę chorobę.