W 1977 roku Wolfe dał C. Bernardowi Jacksonowi, dyrektorowi wykonawczemu Inner City Cultural Center w Los Angeles, pierwszą scenę sztuki, nad którą pracował. Zamiast zasugerować mu, by dokończył ją pisać, Jackson powiedział: „Oto trochę pieniędzy, idź to zrób”. Tytuł sztuki brzmiał Tribal Rites, or The Coming of the Great God-bird Nabuku to the Age of Horace Lee Lizer. Wolfe stwierdził w artykule, który napisał o Jacksonie dla Los Angeles Times, że „ta produkcja była być może najbardziej kluczowa dla mojej ewolucji” jako artysty.
Pośród pierwszych większych propozycji Wolfe’a – musical Paradise (1985) i jego sztuka The Colored Museum (1986) – były produkcje off-Broadway, które spotkały się z mieszanymi recenzjami. W 1990 roku Wolfe zdobył jednak nagrodę Obie Award dla najlepszego reżysera off-Broadway za sztukę Spunk, adaptację trzech opowiadań Zory Neale Hurston.
Wolfe zyskał ogólnokrajową sławę dzięki musicalowi Jelly’s Last Jam z 1991 roku, opowiadającemu o życiu muzyka jazzowego Jelly’ego Rolla Mortona. Po premierze w Los Angeles, sztuka przeniosła się na Broadway, gdzie otrzymała 11 nominacji do nagrody Tony i zdobyła Drama Desk Award za wybitną książkę musicalową. Dwa lata później Wolfe wyreżyserował sztukę Tony’ego Kushnera Anioły w Ameryce: Millennium Approaches” Tony’ego Kushnera, które spotkało się z wielkim uznaniem krytyki i zdobyło Tony Award. W następnym roku Wolfe wyreżyserował również światową premierę drugiej części Aniołów, zatytułowanej Pierestrojka.
W latach 1993-2004 Wolfe pełnił funkcję dyrektora artystycznego i producenta New York Shakespeare Festival/Public Theater. W 1996 roku stworzył musical Bring in 'Da Noise, Bring in 'Da Funk, zespół tapingu i muzyki z udziałem Saviona Glovera; spektakl został przeniesiony do Ambassador Theatre na Broadwayu. Jego praca zdobyła drugą nagrodę Tony Award za reżyserię i odniosła ogromny sukces finansowy.
W 2000 roku Wolfe był współautorem książki i reżyserem broadwayowskiej produkcji musicalu The Wild Party.
Pod koniec 2004 roku Wolfe ogłosił zamiar odejścia z teatru na rzecz reżyserii filmowej, zaczynając od dobrze przyjętego filmu HBO Lackawanna Blues.Wolfe kontynuował również reżyserię sztuk teatralnych, takich jak nagrodzona Pulitzerem sztuka Suzan-Lori Parks Topdog/Underdog (2001), oraz Caroline, or Change (2003) Tony’ego Kushnera, musical skomponowany w całości. Latem 2006 roku Wolfe wyreżyserował w Delacorte Theatre w Central Parku nowe tłumaczenie sztuki Bertolta Brechta Matka Courage i jej dzieci, w którym wystąpili Meryl Streep, Kevin Kline i Austin Pendleton.
Wolfe wyreżyserował film Noce w Rodanthe, z Richardem Gere i Diane Lane w rolach głównych, który wszedł na ekrany kin we wrześniu 2008 r.
Wolfe wnosi swój talent artystyczny do projektu powstającego Centrum Praw Obywatelskich & Human Rights w Atlancie jako jego nowy dyrektor kreatywny.
W 2013 roku został wprowadzony do American Theater Hall of Fame.
W sierpniu 2017 roku Wolfe był jedynym z 17 szeregowych członków Komitetu Prezydenta ds. Sztuki i Nauk Humanistycznych, który nie podpisał się pod listem masowej rezygnacji w następstwie uwag Donalda Trumpa na temat incydentu związanego z wiecem Unite the Right w Charlottesville w stanie Wirginia. Jednak jego przedstawiciele stwierdzili, że on również złoży rezygnację i doda swoje nazwisko do listu.
Wolfe wyreżyserował broadwayowską rewię The Iceman Cometh Eugene’a O’Neilla w 2018 roku, z Denzelem Washingtonem w roli Hickeya. Produkcja grała w Jacobs Theatre przez 14 tygodni i rozpoczęła regularne występy 26 kwietnia.
Wolfe jest otwartym gejem.
.