Early progression of disease predicts shorter survival in MALT lymphoma patients receiving systemic treatment| Haematologica

Abstract

Early progression of disease (POD) within two years from diagnosis is linked with poor overall survival (OS) in follicular lymphoma but its prognostic role is less clear in extranodal marginal zone B- komórkowych (EMZL).cell lymphoma (EMZL). Celem pracy była identyfikacja czynników prognostycznych związanych z wczesnym POD oraz ustalenie, czy wiąże się on z gorszym OS. Przeanalizowaliśmy wpływ wczesnego POD w zbiorze danych badania klinicznego IELSG19 (zbiór treningowy 401 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia chlorambucylem lub rytuksymabem lub chlorambucylem plus rytuksymabem). Odtwarzalność badano w zbiorze walidacyjnym 287 pacjentów, którzy otrzymali leczenie systemowe. W obu zestawach wyłączono z analizy pacjentów, którzy w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia zmarli bez progresji lub zostali utraceni z obserwacji bez wcześniejszej progresji. OS obliczano od progresji u chorych z wczesnym POD i od 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia u chorych bez progresji (grupa referencyjna). Wczesny POD obserwowano u 69 z 384 (18%) ocenianych pacjentów w badaniu IELSG19. Pacjenci z MALT-IPI wysokiego ryzyka byli bardziej narażeni na wczesny POD (p=0,006). 10-letni wskaźnik OS wynosił 64% w grupie z wczesnym POD i 85% w grupie referencyjnej (HR= 2,42, 95%CI, 1,35-4,34; log-rank P=0,002). Ten wpływ prognostyczny został potwierdzony w zbiorze walidacyjnym, w którym wczesny POD obserwowano u 64 z 224 (29%) ocenianych pacjentów z 10-letnim OS wynoszącym 48% w grupie wczesnego POD i 71% w grupie referencyjnej (HR= 2,15, 95%CI, 1,19-3,90; log-rank P=0,009). U pacjentów z EMZL, którzy otrzymali leczenie systemowe pierwszej linii, wczesny POD jest związany z gorszym przeżyciem i może stanowić użyteczny punkt końcowy w przyszłych prospektywnych badaniach klinicznych.

Wprowadzenie

Chłoniaki strefy brzeżnej (MZL) stanowią trzy odrębne jednostki chorobowe, które mają indywidualne cechy epidemiologiczne, molekularne i kliniczne. Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej (extranodal marginal zone lymphoma, EMZL), znany również jako chłoniak MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), jest najczęstszym podtypem MZL, stanowiącym około 50-70% MZL i 5%-8% wszystkich chłoniaków B-komórkowych.1-3 EMZL może obejmować praktycznie każdą tkankę, ale najczęściej dotyczy narządów normalnie pozbawionych limfocytów, gdzie powstaje z populacji limfoidalnych związanych z przewlekłymi procesami zapalnymi pochodzenia infekcyjnego lub autoimmunologicznego.4 Obraz kliniczny jest bardzo heterogenny, a u chorych na EMZL stosuje się różne metody leczenia. Przebieg naturalny jest zwykle łagodny, szczególnie u pacjentów z chłoniakami żołądka, a agresywna terapia jest rzadko wymagana.1,3,5 Wyniki leczenia mogą się jednak różnić w zależności od narządu, którego dotyczą.2,6 Ostatnio zaproponowaliśmy model prognostyczny, MALT-lymphoma International Prognostic Index (MALT-IPI), który opiera się na wieku, stadium choroby i stężeniu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w momencie rozpoznania. MALT-IPI rozróżniał pacjentów z różnym czasem przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i całkowitego przeżycia (OS), a także zachował swoją przydatność prognostyczną zarówno w żołądkowych, jak i nieżołądkowych chłoniakach MALT.7 W tym kontekście identyfikacja mniejszości pacjentów z krótszym czasem przeżycia może stać się istotna, szczególnie w perspektywie medycyny spersonalizowanej, i może stanowić podstawę do dostosowania podejścia terapeutycznego.

W chłoniaku grudkowym wczesna progresja choroby (POD), czyli w ciągu 24 miesięcy od rozpoznania, jest związana z gorszym rokowaniem.8 Obecnie znaczenie kliniczne wczesnej POD w EMZL jest niepewne, a wpływ wczesnej POD na późniejsze przeżycie nie został jeszcze odpowiednio zbadany.

Prezentowane badanie miało na celu zrozumienie, czy czas do progresji po pierwszej linii leczenia systemowego może być czynnikiem wpływającym na przeżycie w EMZL. Przeanalizowaliśmy dane z badania klinicznego International Extranodal Lymphoma Study Group 19 (IELSG-19), aby ustalić, czy wczesny POD jest czynnikiem predykcyjnym gorszego OS w tej chorobie, a następnie zweryfikowaliśmy nasze wyniki w niezależnej kohorcie.

Metody

Pacjenci

Szczegóły dotyczące randomizowanego badania III fazy IELSG-19 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 00210353) zostały opublikowane w innym miejscu.6,9 Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez komisję przeglądu instytucjonalnego lub komisję etyczną każdej zaangażowanej instytucji. W badaniu tym porównywano sam chlorambucil z samym rytuksymabem oraz z połączeniem rytuksymabu i chlorambucilu jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z EMZL, a pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń.6

Wczesny POD został zdefiniowany tak, jak w badaniu dotyczącym chłoniaka grudkowego przeprowadzonym przez Casulo i wsp.8. Pacjenci włączeni do badania IELSG-19 zostali podzieleni na dwie grupy: grupę utworzoną z pacjentów z wczesnym POD, czyli progresją w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii, oraz grupę referencyjną, składającą się z pacjentów bez wczesnego POD. Niezależny zestaw walidacyjny, obejmujący wyłącznie pacjentów, którzy otrzymali leczenie systemowe pierwszej linii (chemioterapię, immunoterapię lub obie te metody), uzyskano z kohorty walidacyjnej badania MALT-IPI, która obejmowała pacjentów pochodzących z różnych źródeł (bazy danych wieloośrodkowego badania IELSG-1 oraz retrospektywnego badania przeprowadzonego w Instytucie Onkologii w Południowej Szwajcarii i na Oddziale Hematologii Uniwersytetu Wschodniego Piemontu w Novarze we Włoszech, a także kohortę pacjentów zdiagnozowanych na Uniwersytecie Medycznym w Wiedniu w Austrii), których szczegóły również opublikowano w innym miejscu.7

Metody statystyczne

Pierwotną analizę OS od zdarzeń definiujących ryzyko przeprowadzono zarówno w zbiorze testowym, jak i walidacyjnym, rozpoczynając obserwację dla grupy z wczesnym POD od momentu wystąpienia progresji, a dla grupy referencyjnej od 24 miesięcy po rozpoczęciu leczenia pierwszej linii.

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu pakietu oprogramowania Stata/SE 11.0 (StataCorpLP, College Station, TX, USA). Medianę obserwacji obliczono jako medianę czasu do cenzury lub zgonu przy użyciu odwrotnej metody Kaplana-Meiera.10 Prawdopodobieństwo przeżycia obliczono przy użyciu tablic trwania życia, a krzywe przeżycia oszacowano metodą Kaplana-Meiera; różnice między grupami chorych oceniano za pomocą testu log-rank.11 Dokładne dwumianowe 95% przedziały ufności (95% CI) obliczono dla proporcji. Do porównywania proporcji stosowano odpowiednio test c2 lub dokładny test Fishera. Współczynniki zagrożenia (HR) i ich 95% przedziały ufności (95% CI) oszacowano przy użyciu modelu proporcjonalnego zagrożenia Coxa. Wielozmienną analizę klinicznych czynników prognostycznych (w tym międzynarodowej skali prognostycznej, IPI12 i MALT-IPI7) dla OS przeprowadzono za pomocą regresji Coxa13 z selekcją krokową wstecz. Aby zidentyfikować czynniki związane z wczesnym POD, przeprowadzono również regresję logistyczną z selekcją wsteczną. Wartości P <0,05 (test dwustronny) uznano za istotne statystycznie.

Wyniki

Zestaw badań

Analizowana populacja składała się z 401 pacjentów włączonych do badania IELSG-19, 131 leczonych chlorambucilem, 132 chlorambucilem i rytuksymabem oraz 138 rytuksymabem; ich główne cechy kliniczne podsumowano w Tabeli 1. Szacowane krzywe zagrożeń wykazały, że szczytowe ryzyko progresji wystąpiło w ciągu pierwszych 24 miesięcy po rozpoznaniu (Figura 1A). Wśród tych 401 pacjentów, 69 (17%) miało wczesny POD, nawrót w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Spośród pozostałych 332 pacjentów, 315 (79%) nie miało nawrotu choroby ani zgonu w ciągu pierwszych 24 miesięcy i stanowią oni grupę odniesienia. Późniejsze nawroty obserwowano u 64 (20%) pacjentów z grupy referencyjnej. Dziewięciu pacjentów utracono z obserwacji, a ośmiu pacjentów zmarło bez POD w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (Rycina 2, lewy panel).

Mediana wieku 69 pacjentów z wczesnym POD wynosiła 62 lata (zakres: 31 do 81 lat), 32 (46%) pacjentów było mężczyznami, a 26 pacjentów (38%) miało pierwotną lokalizację żołądkową (Tabela 2).

Wczesny POD był najczęstszy u pacjentów ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group >1 (P=0,042) i podwyższonym stężeniem LDH w surowicy (P=0,002). U pacjentów z wczesnym POD częściej niż w grupie referencyjnej występowała punktacja MALTIPI wysokiego ryzyka (P=0,005) i IPI wysokiego ryzyka (P=0,013). W przeciwieństwie do tego, podwyższony poziom β2- mikroglobuliny w surowicy, zaawansowane stadium choroby (III-IV vs. I-II), liczne pozawęzłowe lokalizacje choroby, pierwotna lokalizacja choroby (żołądek vs. pozażyołądek), wiek w momencie rozpoznania (z punktem odcięcia 60 lub 70 lat) nie były związane z wczesnym POD. Niezrównoważony rozkład pacjentów z wczesnym POD był widoczny we wszystkich ramionach leczenia, przy czym wczesny POD występował częściej (34/132, 26%) w ramieniu z pojedynczym lekiem rytuksymabem i rzadziej w ramieniu z leczeniem skojarzonym (13/125, 10%) w porównaniu ze standardowym ramieniem z pojedynczym lekiem chlorambucil (22/127, 17%) (test c2, P=0,006) (Tabela 2).

W stopniowej regresji logistycznej (obejmującej wyżej wymienione indywidualne czynniki przewidujące wczesny POD w analizie jednoczynnikowej: ramię leczenia, stężenie LDH, stan sprawności, wynik IPI wysokiego ryzyka, wynik MALT-IPI wysokiego ryzyka), tylko wynik MALT-IPI wysokiego ryzyka zachował istotność statystyczną (P=0.006; iloraz szans: 2,39; 95% CI: 1,29-4,45).

Odsetek osób z wczesnym POD był również wyższy wśród pacjentów, którzy osiągnęli częściową remisję po terapii pierwszej linii niż wśród osób, które uzyskały całkowitą odpowiedź (P<0.0001) oraz, co istotne, transformacja do agresywnej histologii była wykrywana częściej u pacjentów z wczesnym POD niż w grupie referencyjnej (7/69 vs. 3/315; P<0.0001).

Wczesny POD utrzymał swoją moc predykcyjną w odniesieniu do OS (po zdarzeniu definiującym ryzyko) wraz z wynikiem MALT-IPI wysokiego ryzyka i wiekiem (jako zmienna ciągła) w modelu Coxa w ujęciu krokowym po kontroli ramienia leczenia, stężenia LDH, stanu sprawności, stadium choroby, wieku, objawów B, wielu lokalizacji pozawęzłowych i grup IPI wysokiego ryzyka (Tabela 3).

Zbiór walidacyjny

Tabela 1 przedstawia główną charakterystykę pacjentów w kohorcie walidacyjnej, która obejmowała 287 pacjentów z chłoniakiem MALT, którzy otrzymali leczenie systemowe pierwszej linii (chemioterapię, immunoterapię lub obie te metody). Mediana wieku tej grupy pacjentów wynosiła 63 lata (zakres: 23 do 92 lat). Większość tych pacjentów stanowiły kobiety (60%).

Oszacowane krzywe zagrożeń wykazały szczytowe ryzyko progresji po około 24 miesiącach od rozpoznania (Rycina 1B). Po medianie obserwacji wynoszącej 5,7 roku u 64 pacjentów (22%) wystąpił wczesny POD. Pięćdziesięciu czterech pacjentów miało obserwację krótszą niż 2 lata, a dziewięciu zmarło bez wcześniejszej progresji choroby w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia (Figura 2, prawy panel). W związku z tym kohorta referencyjna obejmowała 160 pacjentów, wśród których nawroty obserwowano później u 51 (33%). Wczesne wskaźniki POD były podobne w grupach chorych otrzymujących różne leczenie początkowe (samą chemioterapię, sam rytuksymab lub rytuksymab w skojarzeniu z różnymi chemioterapeutykami lub lekami immunomodulującymi). Podobnie jak w kohorcie testowej, grupa wczesnego POD była wzbogacona w przypadki z transformacją do agresywnej histologii (6 z 64 vs. 3 z 160 pacjentów w grupie referencyjnej, P=0,018), a wczesny POD występował najczęściej u pacjentów z podwyższonym LDH (P<0,001), punktacją MALT-IPI wysokiego ryzyka (P=0,001) i punktacją IPI wysokiego ryzyka (P=0,001) (Tabela 2). Ponadto, w kohorcie walidacyjnej, wczesny POD był związany z zaawansowanym stadium choroby (P=0,004) (Tabela 2).

Dyskusja

Prezentowane badanie dostarcza pierwszych potwierdzonych dowodów na to, że wczesny POD, zdefiniowany jako progresja chłoniaka w ciągu 2 lat od pierwszego leczenia, jest potężnym narzędziem do przewidywania długoterminowego przeżycia w EMZL.

Wczesny POD jest powszechnie akceptowanym czynnikiem prognostycznym przeżycia w chłoniaku pęcherzykowym,8,14-18 przy czym wiele badań wykazało, że 20% pacjentów nawraca w ciągu 2 lat od leczenia, niezależnie od dodania podtrzymującego rytuksymabu.8 W heterogennej grupie indolentnych nie mieszkowych chłoniaków z komórek B, w retrospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Mayo Clinic i University of Iowa stwierdzono, że przeżycie wolne od zdarzeń w ciągu 12 miesięcy było związane z lepszym wynikiem leczenia.19 Jednakże, podobnie jak w przypadku chłoniaka pęcherzykowego, badanie IELSG-19 wykazało, że PFS w ciągu 2 lat wynosi około 20%.6 Duża retrospektywna seria z Uniwersytetu w Miami obejmująca wyłącznie EMZL również wykazała podobne wskaźniki PFS.20 W związku z tym zdecydowaliśmy się utrzymać w naszej analizie EMZL 24-miesięczny przedział czasowy, zatwierdzony już w chłoniaku pęcherzykowym. Nasz wybór był dodatkowo uzasadniony oszacowanymi krzywymi zagrożeń wskazującymi, że szczytowe ryzyko progresji wystąpiło w ciągu 2 lat.

Potencjalne znaczenie prognostyczne wczesnego POD zostało zasugerowane we wspomnianym powyżej badaniu z University of Miami.20 W badaniu obserwacyjnym dotyczącym niefolikularnych chłoniaków indolentnych przeprowadzonym przez Italian Lymphoma Foundation (FIL) również stwierdzono, że wczesny POD ma wartość prognostyczną w MZL.21 Żadne z tych doniesień nie zawierało jednak dokładnego opisu cech klinicznych pacjentów z EMZL z wczesnym POD i nie obejmowało niezależnej walidacji wyników. W porównaniu z tymi badaniami niniejsze badanie ma dodatkowe atuty. Analizowano w nim wpływ wczesnego POD w kohorcie chorych prospektywnie zebranych w największym kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym dotychczas w EMZL, z rozpoznaniem histologicznym potwierdzonym w centralnym przeglądzie patomorfologicznym i z jednolicie zdefiniowanymi badaniami kontrolnymi

Zewnętrzna walidacja wzmacnia nasze wyniki. Prognostyczny wpływ wczesnej POD w EMZL został potwierdzony w niezależnej kohorcie, uzyskanej przez połączenie trzech heterogennych serii przypadków EMZL.7 która obejmowała pacjentów leczonych różnymi schematami konwencjonalnej chemioterapii i środkami immunomodulującymi w połączeniu z rytuksymabem lub bez niego. Wykazaliśmy, że nasze wyniki można odnieść zarówno do pierwotnych chłoniaków żołądka, jak i pozażołądkowych, a także do chorych otrzymujących różne terapie początkowe.

Histologiczna transformacja MZL jest dobrze poznanym czynnikiem ryzyka, który wpływa na przebieg kliniczny choroby. 22-24 Znaczący odsetek przypadków z dowodami transformacji do agresywnych histologii wśród pacjentów, którzy nawracają wcześnie po leczeniu systemowym, może przyczyniać się do gorszego wyniku obserwowanego w tym badaniu. Obserwacja ta podkreśla potrzebę powtarzania oceny histologicznej, zwłaszcza w przypadku wczesnego nawrotu choroby, ponieważ przypadki z transformacją histologiczną wymagają bardziej intensywnej terapii.

Podsumowując, dostarczamy nowych dowodów na to, że u pacjentów z EMZL, którzy otrzymali leczenie systemowe pierwszej linii, wczesny POD wiąże się z gorszym przeżyciem i powinien być dalej badany jako potencjalnie użyteczny punkt końcowy w przyszłych prospektywnych badaniach klinicznych.

Przypisy

Otrzymano 11 września 2019
Zaakceptowano 2 stycznia 2020