Ostrzeżenia
Zawarte jako część sekcji PRECAUTIONS.
Ostrzeżenia
Toksyczność dla płodu
Kategoria ciążowa D
Stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży zmniejsza czynność nerek płodu i zwiększa zachorowalność i zgon płodu i noworodka. Potencjalne działania niepożądane u noworodków obejmują hipoplazję czaszki, anurię, niedociśnienie, niewydolność nerek i zgon. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy jak najszybciej przerwać stosowanie produktu leczniczego Diovan HCT .
Wewnątrzmaciczne narażenie na tiazydowe leki moczopędne jest związane z żółtaczką płodu lub noworodka, małopłytkowością i prawdopodobnie innymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u dorosłych.
Hypotension In Volume- And/Or Salt-Depleted Patients
Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi było rzadko obserwowane (0,7%) u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym leczonych produktem Diovan HCT w niekontrolowanych badaniach. U pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna, takich jak pacjenci z niedoborem objętości i (lub) soli, otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie. Stan ten należy skorygować przed podaniem produktu leczniczego Diovan HCT lub rozpocząć leczenie pod ścisłym nadzorem lekarza.
Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli to konieczne, podać dożylny wlew normokaliny. Przemijająca reakcja hipotensyjna nie jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia, które zwykle można kontynuować bez trudności po ustabilizowaniu się ciśnienia krwi.
Zaburzenia czynności nerek
Zmiany czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, mogą być spowodowane przez leki hamujące układ renina-angiotensyna oraz leki moczopędne. Pacjenci, u których czynność nerek może zależeć częściowo od aktywności układu renina-angiotensyna (np. pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej, przewlekłą chorobą nerek, ciężką zastoinową niewydolnością serca lub niedoborem objętości) mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie ostrej niewydolności nerek podczas stosowania produktu leczniczego Diovan HCT. U tych pacjentów należy okresowo monitorować czynność nerek. Należy rozważyć wstrzymanie lub przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne zmniejszenie czynności nerek podczas stosowania produktu Diovan HCT.
Reakcje nadwrażliwości
Hydrochlorotiazyd
Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takim wywiadem.
Toczeń rumieniowaty układowy
Hydrochlorotiazyd
Diuretyki tiazydowe zgłaszano jako przyczynę zaostrzenia lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego.
Interakcje z litem
Zgłaszano zwiększenie stężenia litu w surowicy i toksyczność litu podczas jednoczesnego stosowania walsartanu lub tiazydowych leków moczopędnych. Należy monitorować stężenie litu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Diovan HCT i lit .
Zaburzenia gospodarki potasowej
Walsartan-hydrochlorotiazyd
W kontrolowanych badaniach różnych dawek produktu leczniczego Diovan HCT częstość występowania pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wystąpiła hipokaliemia (serumpotas <3.5 mEq/L) wyniosła 3,0%; częstość występowania hiperkaliemii (serumpotas >5,7 mEq/L) wyniosła 0,4%.
Hydrochlorotiazyd może powodować hipokaliemię i hiponatremię. Hipomagnezemia może prowadzić do hipokaliemii, która wydaje się trudna do leczenia pomimo uzupełniania potasu. Leki hamujące układ renina-angiotensyna mogą powodować hiperkaliemię. Należy okresowo monitorować stężenie elektrolitów w surowicy.
Jeżeli hipokaliemii towarzyszą objawy kliniczne (np. osłabienie mięśni, niedowłady lub zmiany w EKG), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Diovan HCT. Przed rozpoczęciem stosowania tiazydów zaleca się skorygowanie hipokaliemii i współistniejącej hipomagnezemii.
U niektórych pacjentów z niewydolnością serca podczas leczenia produktem leczniczym Diovan dochodzi do zwiększenia stężenia potasu. Działania te są zwykle niewielkie i przejściowe, a ich wystąpienie jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącym wcześniej zaburzeniem czynności nerek. Może być wymagane zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie stosowania leku moczopędnego i (lub) leku Diovan.
Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamknięciem kąta wtórnego
Hydrochlorotiazyd, sulfonamid, może powodować reakcję anidiosynkratyczną, skutkującą ostrą, przemijającą krótkowzrocznością i ostrą jaskrą z zamknięciem kąta. Objawy obejmują ostry początek zmniejszonej ostrości widzenia lub ból oka i zwykle występują w ciągu godzin do tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.Nieleczona ostra jaskra z zamknięciem kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu.Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne rozważenie szybkiego leczenia medycznego lub chirurgicznego. Czynniki ryzyka rozwoju jaskry z ostrym kątem przesączania mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicyliny w wywiadzie.
Zaburzenia metabolizmu
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd może zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy.
Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy z powodu zmniejszonego klirensu kwasu moczowego i może powodować lub nasilać hiperurykemię i zwiastować wystąpienie podagry u podatnych pacjentów.
Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie wapnia z moczem i może powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Należy monitorować stężenie wapnia u pacjentów z hiperkalcemią otrzymujących produkt leczniczy Diovan HCT.
Informacje dla pacjenta
Należy poinformować pacjenta o konieczności zapoznania się z zatwierdzoną przez FDA etykietą produktu leczniczego (PATIENT INFORMATION).
Ciąża
Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konsekwencjach narażenia na produkt leczniczy Diovan HCT w czasie ciąży. Należy omówić opcje leczenia z kobietami planującymi zajście w ciążę. Pacjentki należy poprosić o jak najszybsze zgłaszanie ciąży swoim lekarzom.
Symptomatyczne niedociśnienie
Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Diovan HCT należy ostrzec, że mogą wystąpić światłowstręt, szczególnie w pierwszych dniach leczenia i że należy to zgłosić lekarzowi przepisującemu lek. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia omdlenia, należy przerwać stosowanie produktu Diovan HCT do czasu konsultacji z lekarzem.
Wszystkich pacjentów należy ostrzec, że nieodpowiednie przyjmowanie płynów, nadmierne pocenie się, biegunka lub wymioty mogą prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia krwi, z takimi samymi konsekwencjami w postaci światłowstrętu i możliwego omdlenia.
Suplementy potasu
Pacjentowi otrzymującemu lek Diovan HCT należy powiedzieć, aby nie stosował suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Walsartan-hydrochlorotiazyd
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, mutagenności ani płodności z zastosowaniem połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu.Jednakże badania te przeprowadzono zarówno dla walsartanu, jak i dla samego hydrochlorotiazydu. W oparciu o przedkliniczne badania bezpieczeństwa i badania farmakokinetyczne u ludzi nie stwierdzono żadnych niekorzystnych interakcji pomiędzy walsartanem i hydrochlorotiazydem.
Walsartan
Nie znaleziono dowodów rakotwórczości, gdy walsartan podawano w diecie myszom i szczurom przez okres do 2 lat w dawkach odpowiednio do 160 i 200 mg/kg/dobę. Te dawki u myszy i szczurów są odpowiednio około 2,6 i 6 razy większe niż MRHD w mg/m². (Obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dobę i 60-kg pacjenta.)
Badania mutagenności nie wykazały żadnych skutków związanych z walsartanem ani na poziomie genów, ani chromosomów. Badania te obejmowały testy mutagenności bakteryjnej z użyciem bakterii Salmonella (Ames) i E. coli; test genemutacji z użyciem komórek chomika chińskiego V79; test cytogenetyczny z użyciem komórek jajnika chomika chińskiego; oraz test mikrojądrowy szczurów.
Walsartan nie miał niekorzystnego wpływu na zdolności rozrodcze samców lub samic szczurów w dawkach doustnych do 200 mg/kg/dobę. Dawka ta jest około 6 razy większa niż MRHD w mg/m². (Obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.)
Hydrochlorotiazyd
Dwuletnie badania żywieniowe na myszach i szczurach przeprowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologicznego (NTP) nie ujawniły dowodów na potencjał rakotwórczy hydrochlorotiazydu u samic myszy (w dawkach do około 600 mg/kg/dobę) lub u samców i samic szczurów (w dawkach do około 100 mg/kg/dobę). NTP, jednakże, znalazł niejednoznaczne dowody na działanie rakotwórcze na wątrobę u samców myszy.
Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny in vitro w teście mutagenności Amesa dla szczepów Salmonella Typhimurium TA 98, TA 100,TA 1535, TA 1537 i TA 1538 oraz w teście aberracji chromosomalnych na jajnikach chomika chińskiego (CHO), lub in vivo w badaniach wykorzystujących chromosomy komórek zarodkowych myszy, chromosomy szpiku kostnego chomika chińskiego oraz gen cechy letalnej związanej z nadpłciowością u Drosophili. Pozytywne wyniki badań uzyskano jedynie w testach in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogenność) i Mouse LymphomaCell (mutagenność), stosując stężenia hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 mcg/mL oraz w teście braku dysjunkcji Aspergillus Nidulans w nieokreślonym stężeniu.
Hydrochlorotiazyd nie wywierał szkodliwego wpływu na płodność myszy i szczurów obu płci w badaniach, w których gatunki te były narażone, poprzez dietę, na dawki odpowiednio do 100 i 4 mg/kg, przed kryciem i w czasie ciąży. Te dawki hydrochlorotiazydu u myszy i szczurów stanowią odpowiednio 19 i 1,5-krotność MRHD w mg/m². (Obliczenia zakładają dawkę doustną 25 mg/dobę i 60-kg pacjenta.)
Badania toksyczności rozwojowej
Walsartan-hydrochlorotiazyd
Nie znaleziono dowodów na teratogenność u myszy, szczurów lub królików, którym podawano doustnie walsartan w dawkach odpowiednio do 600, 100 i 10 mg/kg/dobę, w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawkach do 188, 31 i 3 mg/kg/dobę. Te nieteratogenne dawki u myszy, szczurów i królików stanowią odpowiednio 9, 3,5 i 0,5-krotność MRHD walsartanu oraz 38, 13 i 2-krotność MRHD hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m². (W obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu oraz 60-kg pacjenta.)
Fetotoksyczność obserwowano w powiązaniu z toksycznością matczyną u szczurów i królików przy dawkach walsartanu wynoszących odpowiednio ≥200 i 10 mg/kg/dobę w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawkach ≥63 i 3 mg/kg/dobę. Uznano, że fetotoksyczność u szczurów jest związana ze zmniejszeniem masy płodu i obejmowała zmiany płodowe w obrębie mostka, kręgów, żeber i (lub) brodawek nadnerczy. Fetotoksyczność u królików obejmowała zwiększoną liczbę późnych resorpcji z wynikającym z tego wzrostem całkowitej liczby resorpcji, strat poimplantacyjnych oraz zmniejszoną liczbę żywych płodów. Dawki walsartanu niepowodujące działań niepożądanych u myszy, szczurów i królików wynosiły odpowiednio 600, 100 i 3 mg/kg/dobę w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem w dawkach 188, 31 i 1 mg/kg/dobę. Te dawki niepowodujące działań niepożądanych u myszy, szczurów i królików stanowią odpowiednio 9, 3 i 0,18-krotność MRHD walsartanu oraz 38, 13 i 0,5-krotność MRHD hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m². (Obliczenia uwzględniają doustną dawkę 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu oraz 60-kg pacjenta.)
Walsartan
Nie zaobserwowano żadnych skutków teratogennych, gdy walsartan podawano ciężarnym myszom i szczurom w dawkach doustnych do 600 mg/kg/dobę oraz ciężarnym królikom w dawkach doustnych do 10 mg/kg/dobę. Jednak w badaniach, w których rodzicielki szczurów otrzymywały walsartan w doustnych, toksycznych dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu) dawkach 600 mg/kg/dobę w okresie organogenezy i późnej ciąży oraz laktacji, obserwowano znaczne zmniejszenie masy płodu, masy urodzeniowej szczeniąt, przeżywalności szczeniąt i niewielkie opóźnienia w rozwoju kamieni milowych. U królików obserwowano fetotoksyczność (tj. resorpcje, wypadanie miotu, poronienia i małą masę ciała) związaną z toksycznością matczyną (śmiertelność) po dawkach 5 i 10 mg/kg/dobę. Dawki bez obserwowanych działań niepożądanych 600, 200 i 2 mg/kg/dzień u myszy, szczurów i królików stanowią odpowiednio 9, 6 i 0,1 razy MRHD w mg/m². (Obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dobę i 60-kg pacjenta.)
Hydrochlorotiazyd
Pod auspicjami National Toxicology Program, ciężarne myszy i szczury, które otrzymywały hydrochlorotiazyd przez zgłębnik w dawkach odpowiednio do 3000 i 1000 mg/kg/dobę, w dniach ciąży od 6 do 15, nie wykazały żadnych dowodów teratogenności. Te dawki hydrochlorotiazydu u myszy i szczurów stanowią odpowiednio 608 i 405-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m². (Obliczenia zakładają dawkę doustną 25 mg/dobę i 60-kg pacjenta.
Stosowanie u szczególnych populacji
Ciąża
Kategoria ciążowa D
Stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna w drugim i trzecim trymestrze ciąży zmniejsza czynność nerek płodu i zwiększa zachorowalność i śmiertelność płodu i noworodka. Potencjalne działania niepożądane u noworodków obejmują hipoplazję czaszki, anurię, niedociśnienie, niewydolność nerek i zgon. W przypadku wykrycia ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie produktu leczniczego Diovan HCT. Te działania niepożądane są zwykle związane ze stosowaniem tych leków w drugim i trzecim trymestrze ciąży. W większości badań epidemiologicznych dotyczących zaburzeń płodu po zastosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych w pierwszym trymestrze ciąży nie rozróżniano leków działających na układ renina-angiotensyna od innych leków przeciwnadciśnieniowych. Właściwe leczenie nadciśnienia tętniczego u matki w czasie ciąży jest ważne dla optymalizacji wyników zarówno dla matki, jak i dla płodu.
W wyjątkowych przypadkach, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy dla terapii lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna u konkretnej pacjentki, należy poinformować matkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Wykonaj seryjne badania ultrasonograficzne w celu oceny środowiska wewnątrzmacicznego. W przypadku zaobserwowania oligohydramnios, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Diovan HCT, chyba że zostanie to uznane za ratujące życie matki. Badania płodu mogą być odpowiednie, w zależności od tygodnia ciąży. Pacjenci i lekarze powinni być jednak świadomi, że oligohydramnios może pojawić się dopiero po wystąpieniu nieodwracalnych uszkodzeń płodu. Należy uważnie obserwować niemowlęta z wywiadem dotyczącym ekspozycji inutero na produkt Diovan HCT pod kątem niedociśnienia, oligurii i hiperkaliemii.
Hydrochlorotiazyd
Tiazydy mogą przenikać przez łożysko, a stężenia osiągane w żyle pępowinowej zbliżają się do stężeń w osoczu matki.Hydrochlorotiazyd, podobnie jak inne leki moczopędne, może powodować hipoperfuzję łożyska. Kumuluje się w płynie owodniowym, a jego stężenia są do 19 razy wyższe niż w osoczu krwi żyły pępowinowej. Stosowanie tiazydów w czasie ciąży jest związane z ryzykiem żółtaczki lub małopłytkowości u płodu lub noworodka. Ponieważ nie zapobiegają one ani nie zmieniają przebiegu gestozy EPH (Edema, Proteinuria, Hypertension) (stan przedrzucawkowy), leków tych nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u kobiet w ciąży. Należy unikać stosowania hydrochlorotiazydu w ciąży z innych wskazań (np. choroby serca).
Matki karmiące
Nie wiadomo, czy walsartan jest wydzielany do mleka ludzkiego. Walsartan był wydzielany do mleka karmiących szczurów, jednak stężenie leku w mleku zwierząt może nie odzwierciedlać dokładnie stężenia leku w mleku ludzkim.Hydrochlorotiazyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u noworodków karmionych produktem leczniczym Diovan HCT, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Diovan HCT u dzieci nie zostały ustalone.
Niemowlęta z ekspozycją in utero na produkt leczniczy Diovan HCT w wywiadzie:
Jeżeli wystąpi oliguria lub niedociśnienie, należy zwrócić uwagę na podtrzymanie ciśnienia krwi i perfuzji nerek. W celu odwrócenia niedociśnienia i (lub) zastąpienia zaburzonej czynności nerek może być konieczna transfuzja wymienna lub dializa.
Stosowanie w wieku podeszłym
W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu leczniczego Diovan HCT, 764(17,5%) pacjentów leczonych walsartanemhydrochlorotiazydem miało ≥65 lat, a 118 (2,7%) miało ≥75 lat. Nie zaobserwowano ogólnej różnicy w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania walsartanu-hydrochlorotiazydu pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku.
Niepełnosprawność nerek
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Diovan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≤30 mL/min). Dostosowanie dawki jest wymagane u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 90 mL/min) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 60 mL/min) zaburzeniami czynności nerek.
Niedobory wątroby
Walsartan
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.
Hydrochlorotiazyd
Niewielkie zmiany w równowadze płynów i elektrolitów mogą spowodować śpiączkę wątrobową u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby lub postępującą chorobą wątroby.