FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Tolterodyna jest kompetycyjnym antagonistą receptorów muskarynowych. Zarówno skurcz pęcherza moczowego, jak i ślinotok są wywoływane przezcholinergiczne receptory muskarynowe.
Po podaniu doustnym tolterodyna jest metabolizowana w wątrobie, w wyniku czego powstaje pochodna 5-hydroksymetylowa, główny farmakologicznie czynny metabolit. Metabolit 5-hydroksymetylowy, który wykazuje aktywność antymuskarynową podobną do aktywności tolterodyny, w znacznym stopniu przyczynia się do efektu terapeutycznego. Zarówno tolterodyna, jak i jej 5-hydroksymetylowy metabolit wykazują wysoką swoistość dla receptorów muskarynowych, ponieważ wykazują znikomą aktywność lub powinowactwo do innych receptorów neuroprzekaźnikowych i innych potencjalnych celów komórkowych, takich jak kanały wapniowe.
Tolterodyna ma wyraźny wpływ na czynność pęcherza moczowego.U zdrowych ochotników określono wpływ na parametry urodynamiczne przed oraz 1 i 5 godzin po podaniu pojedynczej dawki 6,4 mg tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu.Głównym efektem działania tolterodyny w 1 i 5 godzinie był wzrost resztkowego stężenia moczu, odzwierciedlający niecałkowite opróżnienie pęcherza, oraz zmniejszenie ciśnienia śródpęcherzowego. Wyniki te są spójne z działaniem antymuskarynowym na dolne drogi moczowe.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
W badaniu z użyciem roztworu 14C-tolterodyny u zdrowych ochotników, którzy otrzymali dawkę 5 mg doustnie, wchłonięto co najmniej 77% dawki znakowanej izotopem. Tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje zwykle w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Cmax i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) określone po podaniu dawki tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 4 mg.
Wpływ pożywienia
Przyjmowanie pokarmu zwiększa biodostępność tolterodyny (średni wzrost o 53%), ale nie wpływa na stężenie 5-hydroksymetylometabolitu u osób o szerokim metabolizmie. Nie oczekuje się, aby ta zmiana stanowiła zagrożenie dla bezpieczeństwa i nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Dystrybucja
Tolterodyna jest w dużym stopniu związana z białkami osocza, głównie z glikoproteiną kwasu alfa1. Stężenia niezwiązanej tolterodyny wynoszą średnio 3,7%± 0,13% w zakresie stężeń uzyskanych w badaniach klinicznych. Metabolit 5-hydroksymetylowy nie jest w znacznym stopniu związany z białkami, a stężenie niezwiązanej frakcji wynosi średnio 36% ± 4,0%. Stosunek stężenia tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego we krwi do stężenia w surowicy wynosi średnio odpowiednio 0,6 i 0,8, co wskazuje, że związki te nie są w znacznym stopniu dystrybuowane do erytrocytów. Objętość dystrybucji tolterodyny po podaniu dożylnym dawki 1,28 mg wynosi 113 ± 26,7 L.
Metabolizm
Tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym. Podstawowy szlak metaboliczny obejmuje utlenianie grupy 5-metylowej, w którym pośredniczy cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i prowadzi do powstania farmakologicznie czynnego 5-hydroksymetylometabolitu. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania metabolitów kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% ± 14% i 29% ± 6,3% metabolitów odzyskanych w moczu.
Zmienność w metabolizmie
Podsumowanie (około 7%) populacji jest pozbawione CYP2D6, enzymu odpowiedzialnego za powstawanie 5- hydroksymetylometabolitu tolterodyny. Zidentyfikowaną ścieżką metabolizmu dla tych osób („słabych metabolizerów”) jest dealkilacja za pośrednictwem cytochromu P4503A4 (CYP3A4) do N-dealkilowanej tolterodyny. Pozostała część populacji jest określana jako „ekstensywni metabolizerzy”. Badania farmakokinetyczne wykazały, że tolterodyna jest metabolizowana wolniej u osób o słabym metabolizmie niż u osób o szerokim metabolizmie; skutkuje to znacznie wyższym stężeniem tolterodyny w surowicy i nieistotnym stężeniem metabolitu 5-hydroksymetylowego.
Wydalanie
Po podaniu zdrowym ochotnikom doustnej dawki 5 mg roztworu C-tolterodyny, 77% radioaktywności zostało odzyskane w moczu, a 17% w kale w ciągu 7 dni. Mniej niż 1% ( < 2,5% u słabych metabolizerów) dawki zostało odzyskane jako nienaruszona tolterodyna, a 5% do 14% ( < 1% u słabych metabolizerów) zostało odzyskane jako aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy.
Podsumowanie średnich (± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i 5-hydroksymetylowego metabolitu u osób o szerokim (EM) i słabym (PM) metabolizmie przedstawiono w tabeli 1. Dane te uzyskano po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek tolterodyny 4 mg dwa razy na dobę 16 zdrowym ochotnikom płci męskiej (8 EM, 8 PM).
Tabela 1: Podsumowanie średnich (±SD) parametrów farmakokinetycznych tolterodyny i jej aktywnego metabolitu (5-hydroksymetylometabolit) u zdrowych ochotników
| Fenotyp (CYP2D6) | Tolterodyna | 5-.Hydroksymetylowy metabolit | |||||||
| tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | |
| Jednorazowa dawka | |||||||||
| Jednorazowa dawkadawka | |||||||||
| EM | 1.6 ± 1,5 | 1,6 ± 1,2 | 0,50 ± 0,35 | 2,0 ± 0,7 | 534 ± 697 | 1,8 ± 1,4 | 1,8 ± 0,7 | 0.62 ± 0,26 | 3,1 ± 0,7 |
| PM | 1,4 ± 0,5 | 10 ± 4,9 | 8,3 ± 4,3 | 6,5 ± 1,6 | 17 ± 7.3 | † | † | † | † |
| Dawka wielokrotna | |||||||||
| EM | 1,2 ± 0,5 | 2,6 ± 2,8 | 0.58 ± 0,54 | 2,2 ± 0,4 | 415 ± 377 | 1,2 ± 0,5 | 2,4 ± 1,3 | 0,92 ± 0,46 | 2,9 ± 0,4 |
| PM | 1.9 ± 1,0 | 19 ± 7,5 | 12 ± 5,1 | 9,6 ± 1,5 | 11 ± 4.2 | † | † | † | † |
| Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; tmax = czas wystąpienia Cmax; Cavg = średnie stężenie w osoczu; t½ = końcowo-eliminacyjny okres półtrwania; CL/F = pozorny klirens doustny. EM = ekstensywni metabolizerzy; PM = słabi metabolizerzy *Parametr został znormalizowany pod względem dawki z 4 mg do 2 mg. †= nie dotyczy |
|||||||||
Farmakokinetyka w populacjach specjalnych
Wiek
W badaniach fazy 1, z zastosowaniem wielokrotnych dawek, w których podawano tolterodynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (2 mg bid), stężenie tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego w surowicy było podobne u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 64 do 80 lat) i zdrowych młodych ochotników (w wieku poniżej 40 lat). W innym badaniu fazy 1, ochotnikom w podeszłym wieku (w wieku od 71 do 81 lat) podawano tolterodynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 lub 4 mg (1 lub 2 mg na dobę). Średnie stężenia w surowicy tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego u tych ochotników w podeszłym wieku były odpowiednio o około 20% i 50% wyższe niż u młodych, zdrowych ochotników. Jednak w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3, 12-tygodniowych, nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania tolterodyny u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych, dlatego nie zaleca się dostosowania dawki tolterodyny u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt PRZECIWWSKAZANIA, Stosowanie w pediatrii).
Pediatryczne
Farmakokinetyka tolterodyny nie została ustalona u pacjentów pediatrycznych.
Płeć
Na farmakokinetykę tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i jej 5-hydroksymetylowego metabolitu nie ma wpływu płeć. Średnie wartości Cmax tolterodyny (1,6 μg/L u mężczyzn i 2,2 μg/L u kobiet) oraz aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego (2,2 μg/L u mężczyzn i 2,5 μg/L u kobiet) są podobne u mężczyzn i kobiet, którym podano tolterodynę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg. Średnie wartości AUC tolterodyny (6,7 μg-h/L u mężczyzn i 7,8 μg-h/L u kobiet) oraz 5-hydroksymetylometabolitu (10 μg-h/L u mężczyzn i 11 μg-h/L u kobiet) są również podobne. Okres półtrwania eliminacji tolterodyny u kobiet i mężczyzn wynosi 2,4 godziny, a okres półtrwania 5-hydroksymetylometabolitu wynosi 3,0 godziny u kobiet i 3,3 godziny u mężczyzn.
Rasa
Różnice farmakokinetyczne wynikające z rasy nie zostały ustalone.
Niewydolność nerek
Niewydolność nerek może znacząco zmieniać rozmieszczenie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i jej metabolitów. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 10 a 30 mL/min, stężenia tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i metabolitu 5-hydroksymetylowego były około 2-3 razy większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych ochotników.Poziomy ekspozycji innych metabolitów tolterodyny (np, kwasu tolterodynowego, N-dealkilowanego kwasu tolterodynowego, N-dealkilowanej tolterodyny i N-dealkilowanej hydroksylowanej tolterodyny) były znacząco wyższe (10-30 razy) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zalecana dawka dla pacjentów z istotnie zmniejszoną czynnością nerek to DETROL 1 mg dwa razy na dobę (patrz PRZECIWWSKAZANIA, Postanowienia ogólne oraz DAWKOWANIE I DAWKOWANIE).
Niewydolność wątroby
Niewydolność wątroby może istotnie zmieniać rozmieszczenie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z marskością wątroby, okres półtrwania eliminacji tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu był dłuższy u pacjentów z marskością wątroby (średnio 7,8 godziny) niż u zdrowych, młodych i starszych ochotników (średnio 2 do 4 godzin). Klirens doustnie podanej tolterodyny był znacznie mniejszy u pacjentów z marskością wątroby (1,0 ± 1,7 L/h/kg) niż u zdrowych ochotników (5,7 ± 3,8 L/h/kg). Zalecana dawka dla pacjentów ze znacznie zmniejszoną czynnością wątroby wynosi 1 mg produktu DETROL dwa razy na dobę (patrz PRECAUTIONS, General oraz DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Drug-Drug Interactions
Fluoksetyna
Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i silnym inhibitorem aktywności CYP2D6. W badaniu oceniającym wpływ fluoksetyny na farmakokinetykę tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i jej metabolitów, zaobserwowano, że fluoksetyna znacząco hamowała metabolizm tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu u osób o szerokim metabolizmie, powodując 4,8-krotne zwiększenie AUC tolterodyny. Stwierdzono 52% zmniejszenie Cmax i 20% zmniejszenie AUC metabolitu 5-hydroksymetylowego. Fluoksetynaetus zmienia farmakokinetykę u pacjentów, którzy w przeciwnym razie byliby ekstensywnymi metabolizerami tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu, upodabniając ją do profilu farmakokinetycznego u słabych metabolizerów. Sumy stężeń niezwiązanej tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu i metabolitu 5-hydroksymetylowego w surowicy są tylko o 25% większe podczas interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas jednoczesnego podawania produktu DETROL i fluoksetyny.
Inne leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450
Tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu nie powoduje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez główne enzymy CYP metabolizujące leki. Dane dotyczące interakcji lekowych in vivo wskazują, że tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu nie powoduje istotnego klinicznie hamowania CYP1A2,2D6, 2C9, 2C19 lub 3A4, o czym świadczy brak wpływu na leki markerowe: kofeinę, gruźlicę, S-warfarynę i omeprazol. Dane in vitro wskazują, że tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2D6 w wysokich stężeniach (Ki 1,05 μM), podczas gdy tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu oraz jej 5-hydroksymetylowy metabolit są pozbawione znaczącego potencjału inhibicyjnego w odniesieniu do innych izoenzymów.
Inhibitory CYP3A4
Wpływ ketokonazolu w dawce dobowej 200 mg na farmakokinetykę tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu badano u 8 zdrowych ochotników, z których wszyscy byli słabymi metabolizatorami (omówienie słabych metabolizerów, patrz punkt Farmakokinetyka, Zmienność metabolizmu). W obecnościketokonazolu, średnie Cmax i AUC tolterodyny zwiększyły się odpowiednio 2 i 2,5-krotnie. W oparciu o te wyniki, inne silne inhibitory CYP3A, takie jak inne azolowe leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, mikonazol) lub antybiotyki makrolidowe (np, erytromycyna, klarytromycyna) lub cyklosporyna lub winblastyna mogą również prowadzić do zwiększenia stężenia tolterodyny w osoczu (patrzPrzeciwwskazania oraz DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).
Warfaryna
Wśród zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (2 mg na dobę) przez 7 dni i pojedynczej dawki warfaryny 25 mg w dniu 4 nie miało wpływu na czas protrombinowy, supresję czynnika VII ani na farmakokinetykę warfaryny.
Ostrożnościowe środki antykoncepcyjne
Tolterodyna o natychmiastowym uwalnianiu 4 mg (2 mg bid) nie miała wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol 30 μg/lewonorgestrel 150 μg), co wykazano na podstawie monitorowania etynyloestradiolu i lewonorgestrelu w ciągu 2-miesięcznego cyklu u zdrowych ochotniczek.
Leki moczopędne
Podawanie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce do 8 mg (4 mg bid) przez okres do 12 tygodni z lekami moczopędnymi, takimi jak indapamid, hydrochlorotiazyd, triamteren, bendroflumetiazyd, chlorotiazyd, metylochlorotiazyd lub furosemid, nie powodowało żadnych niekorzystnych efektów elektrokardiograficznych (EKG).
Elektrofizjologia serca
Wpływ tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu (IR) w dawce 2 mg BID i 4 mg BID na odstęp QT oceniano w badaniu 4-drożnym, krzyżowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna 400 mg QD) u zdrowych ochotników płci męskiej (N=25) i żeńskiej (N=23) w wieku 18-55 lat. Uczestnicy badania otrzymywali kolejno 4-dniowe okresy dawkowania moksyfloksacyny w dawce 400 mg QD, tolterodyny w dawce 2 mg BID, tolterodyny w dawce 4 mg BID i placebo. Wybrano dawkę tolterodyny IR 4 mg BID (dwukrotność największej zalecanej dawki), ponieważ dawka ta powoduje ekspozycję na tolterodynę podobną do obserwowanej podczas jednoczesnego stosowania tolterodyny 2 mg BID z silnymi inhibitorami CYP3A4 u pacjentów, którzy są słabymi metabolizerami CYP2D6 (patrz INTERAKCJE Z LEKAMI). Odstęp QT mierzono w okresie 12 godzin po podaniu dawki, w tym w czasie szczytowego stężenia tolterodyny w osoczu (Tmax) oraz w stanie stacjonarnym (dzień 4 dawkowania).
W tabeli 2 podsumowano średnią zmianę skorygowanego odstępu QT (QTc) w stosunku do placebo w czasie szczytowego stężenia tolterodyny (1 godzina) i moksyfloksacyny (2 godzina). Do korygowania odstępu QT w zależności od częstości akcji serca stosowano zarówno metodę Fridericia (QTcF), jak i metodę specyficzną dla danej populacji (QTcP). Nie wiadomo, czy pojedyncza metoda korekcji QT jest ważniejsza od innych. Odstęp QT był mierzony ręcznie i maszynowo, a dane z obu tych pomiarów są przedstawione. Średni wzrost częstości akcji serca związany z dawką 4 mg/dobę tolterodyny w tym badaniu wynosił 2,0 uderzeń/minutę i 6,3 uderzeń/minutę przy dawce 8 mg/dobę tolterodyny. Zmiana częstości akcji serca w przypadku stosowania moksyfloksacyny wynosiła 0,5 uderzenia/minutę.
Tabela 2: Średnia (CI) zmiana QTc od wartości wyjściowej do stanu stacjonarnego (dzień 4 dawkowania) przy Tmax (w stosunku do placebo)
| Druk/Dawka | N | QTcF (msec) (manual) | QTcF (msec) (maszyna) | QTcP (msec) (manualnie) | QTcP (msec) (maszynowo) |
| Tolterodyna 2 mg BID* | 48 | 5.01 (0.28, 9.74) |
1.16 (-2.99, 5.30) |
4.45 (-0.37, 9.26) |
2.00 (-1.81, 5.81) |
| Tolterodyna 4 mg BID* | 48 | 11,84 (7,11, 16,58) |
5,63 (1,48, 9.77) |
10.31 (5.49, 15.12) |
8.34 (4.53, 12.15) |
| Moxifloxacin 400 mg QD† | 45 | 19.26‡ (15.49, 23.03) |
8.90 (4.77, 13.03) |
19.10‡ (15.32, 22.89) |
9.29 (5.34, 13.24) |
| *At T of 1 hr; 95% max Confidence Interval †At Tmax of 2 hr; 90% Confidence Interval ‡The effect on QT interval with 4 days of moxifloxacin dosing in this QT trialmay be greater than typically observed in QT trials of other drugs. |
|||||
Przyczyna różnicy między maszynowym i ręcznym odczytem odstępu QT jest niejasna.
Wpływ na odstęp QT tabletki o natychmiastowym uwalnianiu tolterodyny wydawał się większy w przypadku dawki 8 mg/dobę (dwukrotność dawki terapeutycznej) w porównaniu z dawką 4 mg/dobę. Wpływ tolterodyny w dawce 8 mg/dobę nie był tak duży, jak obserwowany po czterech dniach dawkowania terapeutycznego moksyfloksacyny, jednak przedziały ufności pokrywały się.
Wpływ tolterodyny na odstęp QT okazał się korelować ze stężeniem tolterodyny w osoczu. W tym badaniu stwierdzono większe wydłużenie odstępu QTc u osób słabo metabolizujących produkty CYP2D6 niż u osób intensywnie metabolizujących produkty CYP2D6 po leczeniu tolterodyną.
Niniejsze badanie nie zostało zaprojektowane w celu dokonania bezpośrednich porównań statystycznych pomiędzy lekami lub dawkami. W międzynarodowym doświadczeniu po wprowadzeniu produktu leczniczego DETROL lub DETROL LA do obrotu nie stwierdzono występowania zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz PRZECIWWSKAZANIA, Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT).
Badania kliniczne
Tabletki DETROL były oceniane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego z objawami nietrzymania moczu, parcia naglącego i częstomoczu w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, 12-tygodniowych badaniach. Łącznie 853 pacjentów otrzymywało produkt DETROL 2 mg dwa razy na dobę, a 685 pacjentów otrzymywało placebo. Większość pacjentów była rasy kaukaskiej (95%) i płci żeńskiej (78%), a średni wiek wynosił 60 lat (zakres od 19 do 93 lat). W momencie rozpoczęcia badania prawie wszyscy pacjenci odczuwali parcia naglące, a większość pacjentów miała zwiększoną częstość mikcji i nietrzymanie moczu. Te cechy charakterystyczne były dobrze zbilansowane w grupach badanych.
Punkty końcowe skuteczności w badaniu 007 (patrz Tabela 3) obejmowały zmianę od linii podstawowej dla:
- Liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień
- Liczby mikcji na 24 godziny (uśrednionej w ciągu 7 dni)
- Objętości moczu wydalonego na mikcję (uśrednionej w ciągu 2 dni)
Końcowe punkty skuteczności w badaniach 008, 009, i 010 (patrzTabela 4) były identyczne jak powyższe punkty końcowe z wyjątkiem tego, że liczba epizodów nietrzymania moczu wynosiła na 24 godziny (średnia z 7 dni).
Tabela 3: 95% przedziały ufności (CI) dla różnicy między produktem DETROL (2 mg bid) a placebo w zakresie średniej zmiany w 12. tygodniu od linii podstawowej w badaniu 007
| DETROL (SD) N = 514 |
Placebo (SD) N=508 |
Różnica (95% CI) | |
| Liczba epizodów nietrzymania moczu na tydzień | |||
| Średnia wartość wyjściowa | 23.2 | 23,3 | |
| Średnia zmiana od linii podstawowej | -10,6 (17) | -6,9 (15) | -3,7 (-5,7, -1.6) |
| Number of Micturitions per 24 Hours | |||
| Mean baseline | 11.1 | 11.3 | |
| Średnia zmiana od linii podstawowej | -1,7 (3,3) | -1,2 (2,9) | -0,5* (-0,9, -0.1) |
| Volume Voided per Micturition (mL) | |||
| Mean baseline | 137 | 136 | |
| Średnia zmiana od linii podstawowej | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) |
| SD = odchylenie standardowe. * Różnica między DETROLEM a placebo była istotna statystycznie. |
|||
Tabela 4: 95% przedziały ufności (CI) dla różnicy między produktem DETROL (2 mg bid) a placebo dla średniej zmiany w 12. tygodniu od linii podstawowej w badaniach 008, 009, 010
| Badanie | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Różnica (95% CI) |
| Number of Incontinence Episodes per 24 Hours | |||
| 008 Liczba pacjentów | 93 | 40 | |
| Mean baseline | 2.9 | 3,3 | |
| Mean change from baseline | -1,3 (3,2) | -0,9 (1,5) | 0,5 (-1,3,0.3) |
| 009 Liczba pacjentów | 116 | 55 | |
| Mean baseline | 3.6 | 3,5 | |
| Mean change from baseline | -1.7 (2,5) | -1,3 (2,5) | -0,4 (-1,0,0,2) |
| 010 Liczba pacjentów | 90 | 50 | |
| Średnia wyjściowa | 3.7 | 3,5 | |
| Mean change from baseline | -1,6 (2,4) | -1.1 (2.1) | -0.5 (-1.1,0.1) |
| Number of Micturitions per 24 Hours | |||
| 008 Liczba pacjentów | 118 | 56 | |
| Mean baseline | 11.5 | 11,7 | |
| Średnia zmiana od linii podstawowej | -2,7 (3.8) | -1,6 (3,6) | -1,2* (-2,0,-0,4) |
| 009 Liczba pacjentów | 128 | 64 | |
| Mean baseline | 11.2 | 11.3 | |
| Mean change from baseline | -2.3 (2.1) | -1.4 (2.8) | -0.9* (-1.5,-0.3) |
| 010 Liczba pacjentów | 108 | 56 | |
| Mean baseline | 11.6 | 11.6 | |
| Mean change from baseline | -1.7 (2.3) | -1.4 (2.8) | -0.38 (-1.1,0.3) |
| Volume Voided per Micturition (mL) | |||
| 008 Liczba pacjentów | 118 | 56 | |
| Mean baseline | 166 | 157 | |
| Mean change from baseline | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) |
| 009 Liczba pacjentów | 129 | 64 | |
| Średnia wyjściowa | 155 | 158 | |
| Mean change from baseline | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) |
| 010 Liczba pacjentów | 108 | 56 | |
| Średnia wyjściowa | 155 | 160 | |
| Mean change from baseline | 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) |
| SD = odchylenie standardowe. * Różnica między DETROLEM a placebo była istotna statystycznie. |
|||