Badana terapia skojarzona naltreksonem/bupropionem zmienia podwzgórzowe obszary mózgu, które regulują apetyt i wydatkowanie energii, a także układ nagrody pośredniczący w zachowaniach żywieniowych. Ponadto, badania kliniczne sugerują, że to połączenie leków powoduje znaczną utratę masy ciała w porównaniu z placebo, zgodnie z przeglądem literatury dokonanym przez Billes i wsp.
Większość pacjentów z otyłością nie jest w stanie utrzymać utraty masy ciała poprzez zmianę stylu życia, zauważają autorzy. Dlatego leki zmniejszające masę ciała są niezbędne, aby ułatwić i utrzymać utratę masy ciała w długim okresie. Autorzy przypisują ograniczony sukces obecnie dostępnych leków na otyłość złożoności szlaków mózgowych związanych z głodem, zachciankami żywieniowymi i zachowaniami żywieniowymi.
Naltrekson
Naltrekson jest antagonistą opioidów, który ma wysokie powinowactwo do receptora μ-opioidowego, który jest związany z zachowaniami żywieniowymi. Badania na zwierzętach sugerują, że naltrekson blokuje wzrost dopaminy w jądrze akumbrionalnym, który występuje podczas jedzenia, a także zmniejsza spożycie pokarmu, poszukiwanie pokarmu i jedzenie podobne do binge. W badaniach klinicznych monoterapia tym lekiem nie przyniosła spójnych wyników w zakresie zmniejszenia spożycia pokarmu u ludzi. Lek ten jest obecnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia alkoholizmu i uzależnienia od opioidów.
Bupropion
Bupropion jest atypowym lekiem przeciwdepresyjnym, zatwierdzonym do leczenia depresji, sezonowej choroby afektywnej oraz jako pomoc w rzucaniu palenia. Środek ten blokuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny, a także jest słabym antagonistą nikotynowego receptora acetylocholiny. W badaniach klinicznych, utrata masy ciała jest częstym efektem ubocznym stosowania bupropionu.
Badania przedkliniczne
W badaniach na zwierzętach, wstrzyknięcie naltreksonu i bupropionu powoduje synergistyczne zmniejszenie spożycia pokarmu, co sugeruje, że środki te mają niezależne i uzupełniające się działanie na układ nagrody, według autorów. W układzie melanokortynowym bupropion stymuluje aktywność komórek pro-opiomelanokortyny (POMC) w podwzgórzu, a naltrekson wzmacnia ten efekt poprzez blokowanie endogennej autoinhibicji komórek POMC spowodowanej przez opioidy. Komórki POMC wytwarzają hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH) – agonistę receptorów melanokortyny-4, który zmniejsza apetyt i zwiększa wydatek energetyczny, gdy jest stymulowany w badaniach na zwierzętach i ludziach.
Naltrekson/bupropion wydaje się być podobny do lorkaseryny i fenterminy/ topiramatu pod względem skuteczności jako środek zmniejszający apetyt.
Wyniki badań klinicznych
W 2 badaniach klinicznych-CONTRAVE Obesity Research (COR-I) i COR-II-utrata masy ciała przy stosowaniu naltreksonu/bupropionu była porównywalna z zatwierdzonymi lekami zmniejszającymi masę ciała: lorkaseryną, orlistatem i fenterminą/topiramatem. W badaniach tych brali udział pacjenci z nadwagą i otyłością, których randomizowano do podawania naltreksonu/bupropionu lub placebo przez 56 tygodni, oprócz diety o obniżonej kaloryczności, porad behawioralnych i zwiększonej aktywności fizycznej. Chociaż badania COR-I i COR-II obejmowały również ramię zawierające naltrekson/bupropion w małej i dużej dawce, większość pacjentów była leczona zalecanym dawkowaniem 32 mg/dobę naltreksonu o przedłużonym uwalnianiu (SR) i 360 mg/dobę bupropionu SR.
Pacjenci, którzy otrzymywali zalecane dawkowanie naltreksonu/bupropionu, stracili istotnie większy odsetek masy ciała (-8,1% i -8,2%, w odpowiednich badaniach) w porównaniu z grupami placebo (-1,8% i -1,4%; P<0,01 dla obu porównań). Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem masy ciała o ≥5% wynosił 63% i 65% w odpowiednich ramionach leczenia w porównaniu z 23% i 22% w ramionach placebo (P<0,01).
W badaniu COR-BMOD (BMOD, modyfikacja behawioralna), pacjenci leczeni naltreksonem/bupropionem dodatkowo do intensywnego programu modyfikacji zachowań opracowanego w celu zmniejszenia masy ciała wykazywali istotnie większy odsetek zmniejszenia masy ciała (-11.5% vs -7,3%; P<0,01) oraz istotnie większy odsetek pacjentów ze zmniejszeniem masy ciała ≥5% (80% vs 60%; P<0,01) w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie intensywnym programem modyfikacji zachowań.
Wreszcie, w badaniu COR-Diabetes, pacjenci z nadwagą i otyłością z cukrzycą typu 2, którzy byli randomizowani do stosowania naltreksonu/bupropionu, wykazywali istotnie większy odsetek utraty masy ciała (-5.9% vs -2,2%; P<0,01) oraz istotnie większy odsetek pacjentów ze zmniejszeniem masy ciała ≥5% (53% vs 24%; P<0.01) w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo, niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmowali jednocześnie leki przeciwcukrzycowe.
Profil bezpieczeństwa
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem naltreksonem/bupropionem są nudności, zaparcia, ból głowy i wymioty. Te zdarzenia niepożądane mają na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego i występują we wczesnym okresie leczenia podczas eskalacji dawki. W badaniach klinicznych zgłaszano niewielkie zwiększenie średniego ciśnienia krwi i częstości tętna. Leczenie skojarzone nie było związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów depresji/lęku lub poważnych zdarzeń psychiatrycznych w porównaniu z placebo w badaniach klinicznych.
Autorzy zauważyli, że tylko 2,7 miliona osób w Stanach Zjednoczonych przyjmowało leki na otyłość w 2011 roku, co sugeruje niskie wykorzystanie tych środków. To niskie wykorzystanie oznacza, że długoterminowe skutki stosowania tych leków pozostają w dużej mierze nieznane.
Źródła
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Komentarz J. Michael Gonzalez-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (połączenie bupropionu i naltreksonu) został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych w 2014 roku. W istocie, to połączenie leków, poprzez swój połączony mechanizm działania, odbiera kompulsywne zachowania związane z karmieniem i przyjemność z karmienia, prowadząc do utraty masy ciała.
Próby rejestracyjne CONTRAVE Obesity Research (COR) obejmowały COR-I, COR-II (recenzja tutaj), COR-BMOD (BMOD, modyfikacja zachowań) i COR-Diabetes. Wszystkie badania COR były wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, kontrolowane placebo i obejmowały 3-tygodniowy okres eskalacji dawki (od jednej tabletki codziennie rano do dwóch tabletek dwa razy dziennie). W badaniach COR-I i COR-II porównywano preparat Contrave z dietą, ćwiczeniami fizycznymi i instrukcjami behawioralnymi u pacjentów, u których nie zdiagnozowano cukrzycy. W badaniu COR-Diabetes zastosowano ten sam schemat badania, ale skoncentrowano się na pacjentach z cukrzycą. COR-BMOD porównywał intensywną modyfikację zachowań z lekiem Contrave.
Wszystkie badania wykazały, że utrata masy ciała była znacząco lepsza w przypadku leku Contrave niż w grupie porównawczej. Dane rejestracyjne udokumentowały lepsze zmniejszenie stężenia hemoglobiny A1c u osób z cukrzycą typu 2 stosujących lek Contrave niż placebo. Ponadto, w podgrupie 124 pacjentów w badaniu COR-I, Contrave prowadził do większej utraty masy tłuszczowej niż placebo; ocenianej za pomocą analizy składu ciała DXA.
Najistotniejszym działaniem niepożądanym leku Contrave były nudności, które dotknęły 32,5% z 2545 pacjentów leczonych lekiem skojarzonym, w porównaniu z 6,7% z 1515 pacjentów leczonych placebo. Nudności są spowodowane składnikiem naltreksonu. Jest to powód, dla którego co tydzień należy zwiększać dawkę leku o jedną tabletkę dziennie. Ponadto z tego powodu dawkowanie poszczególnych składników osobno jest niepraktyczne. W porównaniu do 8 mg naltreksonu w każdej tabletce Contrave, tabletki naltreksonu zaczynają się od 50 mg.